日本宠物再生医疗的发展与临床医用①

​​什么是再生医疗？

随着兽医学的进步，许多宠物的难治性疾病正像人类医学一样逐渐得到解决。然而有些重大疾病或者事故依然可能会造成器官组织的严重受损，丧失必要的生理功能。这种时候，就需要新的组织或者器官来替代或者进行辅助治疗。目前，在人类医学中，主要是通过器官移植和人工器官置换来解决这些问题的，但这些研究在动物方面还没得到进展。其原因，一方面是因为动物的器官捐献问题，另一方面是因为移植手术成本高昂，很难广泛应用于临床。因此在这种情况下，再生医学领域引起了兽医界的关注。再生医学是通过培养构成组织和器官基础的细胞来辅助治疗疾病和损伤的一种疗法。基本的治疗方法是从动物体内收集细胞，在体外增殖/分化后将它们重新移植到体内，从而帮助机体恢复正常功能。通常使用的细胞有两种，干细胞和免疫细胞，本篇主要围绕干细胞为大家介绍。

什么是干细胞？

在发育完全的动物体内，虽然绝大多数的细胞会自然走向衰老和死亡，但仍然保留了部分在一定条件下具有无限自我更新与增殖分化能力的细胞群--干细胞。这类细胞通常处于静止状态，但在组织受到损伤后可以通过不断分裂来进行修复。

干细胞的种类繁多，根据发育阶段可分为胚胎干细胞和成体干细胞。成体干细胞根据其存在部位和功能又可以分成造血干细胞、间充质干细胞、神经干细胞、皮肤表皮干细胞、角膜缘干细胞、胰腺干细胞等等。

在这些细胞中，胚胎干细胞，间充质干细胞，角膜缘干细胞，另外还有诱导多能性干细胞都是兽医领域中研究较多的干细胞。

胚胎干细胞 是最早被进行广泛研究的全能干细胞，可以从胚胎内细胞团中培养筛选或者利用体细胞核转移技术（克隆技术）来获得。胚胎干细胞在体外可以大量扩增培养，并且理论上可以诱导分化为机体中所有种类的细胞，可以说是用于替换受损组织的理想材料。然而目前，在兽医领域，其获取以及定向分化的过程仍然存在一定的技术难度，难以获得稳定的均一细胞，同时还存在致瘤风险，因此胚胎干细胞仍处于临床前研究阶段。

诱导多能干细胞IPS 是另一种大名鼎鼎的全能干细胞。2012年，其研究者日本科学家山中伸弥因此获得了诺贝尔生理医学奖。这种干细胞简单而言，就是通过人工基因干预的手段，将原本体内的普通细胞诱导成为与胚胎干细胞类似的全能干细胞。与胚胎干细胞相比，诱导多能干细胞由于不需要采用胎儿作为原材料，因此获取方式更加的简便。目前，犬类的诱导多能干细胞已经被成功研发，正处于临床用途的开发阶段。由于同样存在致瘤风险，因此现在犬诱导多能干细胞的主要应用方向集中在人造红细胞和血小板这类已经处于细胞分化末端，已经失去继续分裂的细胞组织。旨在以此制造人工血液，或者治疗血小板减少症，解决宠物犬供血来源不足，昂贵等问题。
 

角膜缘干细胞 是存在于角膜和结膜、巩膜交界部分的干细胞，正常更新或角膜上皮创伤修复过程中，这类细胞会增殖分化并向角膜中心移动，是维持角膜健康和完整性的重要干细胞。这类细胞目前已被证实在犬的角膜缘中同样存在，并且可以和人造瓣膜结合制成人造角膜，用于治疗犬的难治性角膜溃疡，外伤性角膜穿孔等疾病。

间充质干细胞 是一种成体多能干细胞，最开始在骨髓中被发现，后来也被证明存在于脐带血和脐带组织、胎盘组织和脂肪组织中。间充质干细胞具有多向分化能力，已被证明能分化为脂肪细胞、成骨细胞、软骨细胞，肌肉细胞和神经元，并且安全性较胚胎干细胞而言相对较高，因此目前正在研究以此细胞作为关节病，严重骨折以及中枢神经损伤后的替代组织。 

除此之外，间充质干细胞还具有独特的细胞因子分泌功能，能够分泌多种促进损伤恢复的生长因子，例如血管生长因子（VEGF），肝细胞生长因子（HGF），成纤维细胞生长因子（FGF）等，如下图所示。因此间充质干细胞除了可以用于替换受损组织之外还可以作为促进损伤恢复的“药物”进行全身或者局部的注射，也是目前是兽医领域运用最多的干细胞。
 

临床开发与应用

目前，间充质干细胞是唯一投入临床使用的干细胞。主要的治疗原理就是利用其分泌多种生长因子特性，将其通过简单的静脉或局部注射后来治疗各种疾病。下表列出了可以用间充质干细胞进行改善的疾病类型，下期会为大家详细带来一些治疗的病例报告。

・ 椎间盘突出 

・ 关节炎 

・ 干眼症 

・ 慢性肠病 IBD

・免疫介导的溶血性贫血 

 · 糖尿病  

・胰腺炎 

 · 特应性皮炎 

・ 肝炎 

・ 骨愈合不全

 · 糖尿病  

治疗流程

间充质干细胞有两治疗流程，一种是采用自体移植的方法，在将患病动物麻醉后，抽取骨髓液或者从腹部采集脂肪组织，在体外扩增培养后回输到患病动物自身体内。由于是自体移植，因此移植后不存在排异反应，后续无需免疫抑制剂进行辅助治疗。缺点是前期采集流程繁琐，且需要专业人员以及设备进行培养。

另一种就是异体移植，直接采用已制成成品异体犬间充质干细胞进行治疗。前期准备简单，且由于间充质干细胞自身的特性并不会引发异体宿主强烈的排异反应，因此使用前无需进行匹配，但在治疗后仍需长期服用免疫抑制剂来达到理想的治疗效果。不过，目前全球市面上批准贩卖的只有一款来自日本住友制药子公司「DS动保有限公司」的犬脂肪间充质干细胞产品「ステムキュア(R)」。​​​​

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