犬认知功能障碍研究进展

概述：犬认知功能障碍(CDS)是一种老年犬常见的神经退行性疾病，表现为行为变化如睡眠模式改变、方向迷失和社交减少。在中国，对其诊断和治疗的研究相对匮乏，可能源于诊疗人员的知识不足。CCD与人类阿尔茨海默症有相似性，可用于研究AD。老龄是主要风险因素，老龄犬患病率随年龄增长快速上升。

犬认知功能障碍(CCD)，也称犬的认知功能障碍综合征(CDS)或犬痴呆症，是老年犬多发的一种神经退行性疾病中。临床上常表现为犬睡眠-觉醒周期改变，迷失方向，与主人互动减少，焦虑等行为变化。国内宠物诊疗机构却鲜有关于CCD诊断和治疗方面的研究报道，可能是由于我国宠物诊疗人员对CCD缺乏系统的了解，如对CCD的临床表现、诊断方法、预防和治疗方法认识不足。 同时在比较医学研究中，老龄犬能自发发展为CCD，其发病后的行为表现和病理特征都与人类自身的神经退行性疾病--阿尔茨海默症(AD)有许多相似之处，可为揭示人类AD发病机理和开发治疗药物提供一种良好的自然动物模型。 CCD的临床诊断 老龄是犬类发生CCD的最主要风险因素。 Fast等研究显示，随着年龄的增长，8岁以上犬认知功能障碍的患病率为14%~60%。MacOuiddy等调查发现，CCD 患病率随着犬年龄的增长而迅速增加，8~11岁年龄组的CCD患病率为8.1%，11~13岁为18.8%，13~15岁为45.3%，15~17岁为67.3%，大于17岁患病率高达80.0%。 尽管CCD在老龄犬中患病比例很高，但大多数患犬都没有在临床中确诊。Salvin等研究结果显示，社区老龄犬(平均年龄11.67岁)CCD的患病率为14.2%，而被兽医确诊为CCD的比例仅为1.9%。研究者认为，犬主缺乏对CCD的认识，很少有犬主将出现行为症状的犬带到兽医院诊治。此外，缺乏明确有效的诊断评估方法也限制了兽医实践中CCD的诊断。 CCD的筛查和诊断首先基于对临床症状的观察，包括迷失方向、社交互动改变、睡眠觉醒周期改变、如厕等室内习得行为习惯丧失、活动水平改变和焦虑增加，这些临床症状英文通常缩写为“DISHAA”。 在诊断CCD之前，需给患犬做全面的体检，应注重问诊、视诊、触诊等临床检查方法和实验室方法(如血常规、血生化、X线检查和腹部超声等)的综合运用，排除所有可能导致犬行为变化的其他潜在病因，如内分泌紊乱、感觉功能障碍(失明/失聪)、代谢紊乱、疼痛、胃肠道疾病、泌尿生殖系统疾病、皮肤病和颅内异常(如脑肿瘤等)。在排除其他导致犬行为变化的疾病之后，临床上通常使用评分量表评估诊断犬患有CCD的情况。

CCDR如表1所示，由13个项目组成，涉及犬4个方面认知能力的变化测试，即定位方向能力、记忆受损情况、性情变化情况、嗅觉和运动变化情况。当对独立调查样本进行测试时，CCDR的总体诊断准确率为98.9%，CCDR是开展犬认知功能障碍研究和临床评估犬认知功能变化的有力工具。 关于 CCDR行为表现发生频率的得分为1~5分，其中“一样”(即没有变化)被评为3分。CCDR的13个行为问题严重程度项目加权x1为轻，x2为中度，x3为重度。其中问题11的项目评分加权x2，问题12的项目评分加权x3，其余问题加权x1。CCDR总得分0~39分为正常，40~49分为有CCD风险，50~80分可诊断为CCD。

CADES如表2所示，包含17个项目，分为4个方面，即空间方向感、社交互动性、睡眠-觉醒周期和弄脏房屋情况。每项得分均为0~5分：0分表示未观察到异常行为，2分表示6个月内至少观察到1次异常行为，3分表示每月至少观察到1次异常行为，4 分表示每月内观察到2~4次异常行为；5分表示每周观察到多次异常行为。根据 CADES问卷的得分情况，可以将犬的临床表现分为4个阶段：0~7分为正常老化，8~23分为轻度认知障碍，24~44分为中度认知障碍，45~95分为严重认知障碍。 CCDR和CADES评分之间存在显著相关性，但CADES可以更好地区分犬早期阶段的认知功能障碍。在CCD临床诊断和研究工作中，为增加诊断准确率，通常同时使用CCDR和CADES。 CCD的预防和治疗 1.CCD的预防 CCD是老龄犬自发的一种神经退行性疾病，随着犬年龄的增长，患病率显著升高。研究表明，可以通过消除或减小犬患CCD的风险因素来预防 CCD进展或延迟CCD的发病进程，如通过犬的行为管理和营养补充来预防或延迟CCD发病进程。 Milgram等研究表明，长期供给抗氧化剂食物和给予丰富的环境刺激可以减少比格犬年龄相关的记忆损伤。Bray等调查研究表明，犬运动水平高低与认知障碍症状严重程度呈负相关，提示丰富的体育活动可以降低犬患CCD的风险。 许多研究表明，犬饮食中富含抗氧化剂、氨基酸和线粒体辅助因子(L-肉毒碱和α-硫辛酸)等物质，可以减轻或改善老龄犬认知功能障碍的症状；Pan等发现，老龄犬饮食中补充含有抗氧化剂、B族维生素、鱼油和L-精氨酸的脑保护混合物(BPB)，可以提高老龄犬学习能力和视觉空间记忆能力，支持使用营养补充延缓老龄犬脑老化的策略；Katina等发现，喂食高质量饮食的犬患CCD的风险极显著低于喂食低质量商品粮或残羹剩饭的犬(P<0.001)。 Amano等发现，给宠物犬服用马胎盘提取物(eqPE)成功改善了3只犬夜吠的症状，未发现不良反应，因此认为eqPE是一种富含氨基酸的多功能抗氧化补充剂，用于治疗各种症状的CCD可能都有效果。Pero等研究表明，商业化营养制剂DiSenior(包含磷虾油、齿叶乳香、爪钩草和银杏等)可以改善老龄犬学习记忆能力，对犬的健康无不良影响，对体外培育的神经元功能有积极的影响。 2.CCD的治疗  截至目前，临床上证明对CCD治疗有效果的药物较少，一些药物或治疗方法仍在研究阶段。 口服左旋丙炔苯丙胺(一种单胺氧化酶B抑制剂)，可以减缓大多数CCD患犬的疾病进展，改善认知能力，单胺氧化酶B抑制剂可以恢复多巴胺的平衡，提升儿茶酚胺水平，降低自由基水平。然而，各患犬的治疗效果个体差异比较大，但大多数患犬在1个月内可见积极的效果。

Zakošek等研究表明，接受丁酰胆碱酯酶抑制剂(BChEi)治疗的犬的认知能力明显改善，且在中度认知障碍治疗组犬中未观察到副作用。γ-氨基丁酸类药物，如加巴喷丁和普瑞巴林，可以减轻CCD患犬的异常行为(特别是焦虑相关行为)症状。口服S-腺苷甲硫氨酸可以有效改善犬智力下降的临床症状。Dewey等探讨了经颅近红外激光刺激疗法在CCD治疗中的可行性，该激光疗法是一种非侵入性的治疗手段，治疗目的是激活线粒体中的光感受体(如细胞色素C氧化酶)，有助于神经修复和细胞再生。

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