聚焦泌尿肿瘤，洞察前沿进展。
聆听ASCO大会学术回响，遨游泌尿系统肿瘤知识海洋。2024年美国东部时间5月31日至6月4日，一年一度美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在芝加哥已盛大召开。大会公布了诸多瘤种的最新进展，在泌尿系统肿瘤领域中，包括肾癌、前列腺癌以及尿路上皮癌相关研究进展，吸引了国内外从事泌尿系统领域学者的热烈关注。泌尿生殖系统肿瘤一直是辉瑞在肿瘤治疗中深耕领域之一，多年来辉瑞已为广大泌尿系统肿瘤患者带来了诸多创新疗法和优异的生存获益，造福了中国以及全球泌尿系统肿瘤患者。如肾癌领域阿昔替尼；前列腺癌领域他拉唑帕利、地加瑞克；尿路上皮癌领域的靶向Nectin-4 ADC药物Enfortumab Vedotin。肾癌
阿昔替尼
KEYNOTE-426研究是晚期肾癌领域第一项靶免联合治疗对比单药靶向治疗的随机对照临床研究，此前KEYNOTE-426研究公布了5年长期随访数据[1]。结果显示，帕博利珠单抗 阿昔替尼组和舒尼替尼组60个月的总生存期（OS）率分别为41.9%和37.1%，60个月的无进展生存期（PFS）率分别为18.3%和7.3%。帕博利珠单抗 阿昔替尼作为晚期RCC一线标准疗法，为患者带来明确的生存获益。在此次ASCO大会上公布了该研究的生物标志物探索结果[2]，研究结果表明T细胞炎性基因表达谱（Tcell inf GEP）与帕博利珠单抗联合阿昔替尼组的临床结局相关性较强，但PD-L1 CPS评分与其临床结局无关。血管生成与舒尼替尼组临床结局成正相关。未来，还有待进一步了解免疫微环境在联合治疗中的作用，对于选择治疗策略具有重要意义。RENOTORCH研究[3]是国际首个靶向联合PD-1单抗用于中高危肾癌的随机、对照、多中心Ⅲ期临床研究，旨在评估特瑞普利单抗联合阿昔替尼对比舒尼替尼治疗晚期RCC患者的疗效及安全性。研究结果显示，特瑞普利单抗联合阿昔替尼组中位PFS达到18.0个月，舒尼替尼单药组为9.8个月，HR=0.65，降低疾病进展或死亡风险35%。靶免联合治疗相较于单纯接受靶向治疗，疗效数据近乎翻了一倍。《2024版CSCO肾癌诊疗指南》[4]在今年也将特瑞普利单抗联合阿昔替尼在转移性或不可切除性透明细胞肾细胞癌一线治疗推荐等级提升为Ⅰ级推荐（1A类证据）。随着相关适应症的获批，期待特瑞普利单抗联合阿昔替尼在临床实践的应用中为晚期RCC患者带来切实的生存获益。前列腺癌
他拉唑帕利
他拉唑帕利是一种具有双重机制的PARP抑制剂，一方面能够通过PARP抑制剂的“合成致死”效应发挥细胞杀伤作用。另一方面，他拉唑帕利还能够捕获PARP酶。TALAPRO-2研究[5]达到了主要终点，即在全人群中（无论是否存在HRR基因突变），他拉唑帕利 恩扎卢胺可显著延长影像学无进展生存期（rPFS）。针对总体患者，他拉唑帕利联合恩扎卢胺可显著降低37%的影像学进展风险（rPFS：NR vs. 21.9个月；HR=0.63）；针对HRR突变人群，他拉唑帕利联合恩扎卢胺的rPFS事件风险显著降低55%（NR vs. 13.8个月，HR 0.45）。他拉唑帕利是目前*唯一在HRR突变以及全人群中均显示出显著疗效获益的PARP抑制剂类药物。此次ASCO大会上公布了多项关于TALAPRO-2研究生物标志物的研究结果。ctDNA负荷作为疗效预后生物标志物的结果[6]表明，基线时ctDNA负荷低的患者、ctDNA从基线高水平到低水平转化的患者，以及ctDNA水平基线到第9周一直保持较低的患者rPFS获益较好。提示我们ctDNA负荷在判断mCRPC疗效以及预后中具有重要意义。另一项评估循环肿瘤细胞（CTC）变化和CTC0作为TALAPRO-2研究疗效的预后生物标志物的探索[7]，结果表明，在TALAPRO-2研究中，两个治疗组第9周和第17周的CTC计数减少证明了rPFS的改善。这也是首次在Ⅲ期研究中证实这种相关性，这些结果支持CTC计数在预测mCRPC疗效和预后的价值。02地加瑞克
除了PARP抑制剂为mCRPC带来了新的治疗选择，目前雄激素剥夺治疗（ADT）仍是治疗晚期前列腺癌的基石，对高危前列腺癌也至关重要，被广泛应用于高危患者术后辅助治疗。ADT主要通过双侧睾丸切除手术、促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂或GnRH拮抗剂实现。GnRH拮抗剂地加瑞克有快速降低睾酮和PSA水平、延长患者PSA无进展生存、心血管事件和骨骼肌肉不良事件发生风险低的特点。在Ⅲ期CS21研究[8]中，对比了地加瑞克与GnRH激动剂亮丙瑞林的治疗效果，结果显示地加瑞克能使患者更快达到睾酮去势水平，96%的患者在地加瑞克治疗第3天达到睾酮去势水平，而亮丙瑞林治疗第3天没有患者达到睾酮去势水平。PANDA研究[9]是探索地加瑞克对比GnRH激动剂戈舍瑞林用于中国前列腺癌患者治疗的有效性/安全性研究，研究结果显示地加瑞克快速降低睾酮和PSA水平，第三天去势率为96%，而戈舍瑞林无1例患者实现。鉴于GnRH激动剂在临床使用中的普遍性，CS21A研究[10]评估了亮丙瑞林换用地加瑞克的安全性和疗效。结果显示，对于初始使用亮丙瑞林的患者，换用地加瑞克后PSA-PFS获得显著延长（P=0.002）；而PSA≥20ng/mL的高风险患者换用地加瑞克后，患者的PSA-PFS获得显著延长（P=0.019），且改善长达5年以上。根据1年促卵泡激素（FSH）值的变化，地加瑞克相比对照组的GnRH激动剂拥有更深度抑制FSH的能力，FSH较基线减少的百分比分别为89%和54.8%。地加瑞克是中国首个且目前*唯一上市的GnRH拮抗剂，为我国前列腺癌治疗领域带来了新的突破和治疗选择。对于转移性前列腺癌而言，ADT治疗仍是基石，地加瑞克能够非常快速、深度地降低患者的睾酮水平，同时不会产生“睾酮反跳”现象，在长期的治疗过程当中，将患者的睾酮水平一直控制在去势水平，为前列腺癌患者带来快速且持久的获益。地加瑞克是ADT二联/三联治疗中的优化之选，随着2023年新版医保目录实施，地加瑞克也成为ADT中极具性价比的选择。尿路上皮癌
Enfortumab vedotin
Enfortumab vedotin（EV）是一种针对nectin-4的抗体-药物结合物，EV-302[11]是一项开放标签、随机、对照Ⅲ期试验，旨在评估EV联合帕博利珠单抗治疗对比化疗对既往未接受过治疗的局部晚期或转移性UC患者的疗效。研究达到了OS和PFS的双重主要终点，OS和PFS疗效几乎翻倍。对比铂类联合吉西他滨化疗，接受EV 帕博利珠单抗联合治疗的患者，中位OS为31.5个月，而化疗组为16.1个月（HR=0.47）；联合治疗组中位PFS为12.5个月，而化疗组为6.3个月（HR=0.45）。基于这一研究结果，美国FDA已于2023年12月批准EV联合帕博利珠单抗用于一线治疗局部晚期或转移性UC。此次ASCO上口头报告了EV-302的患者报告结局（PRO）[12]，研究纳入了731/886例（联合治疗组376例；化疗组355例）患者完成了基线PRO报告。组间依从性存在差异，联合治疗组超过70%的患者在29周内依从性良好，而化疗组仅在17周内依从性良好。联合治疗组和化疗组的中位至疼痛进展时间（TTPP）分别为14.2个月和10.0个月。接受联合治疗的基线疼痛为中度至重度的患者（128例，34%）在第3周至第26周的简明疼痛量表（BPI）最严重疼痛与基线相比有明显改善（>2分）。在EORTC QLQ-C30全球健康状态/生活质量（GHS/QoL）方面，联合治疗组在第3周出现了暂时性恶化（-6.3）但4~26周恢复到基线水平，而当得分恢复基线时化疗组患者1~17周均出现恶化（-1.2~-7.1）。联合治疗组和化疗组的至确认恶化时间（TTCD）分别为5.9个月和3.2个月。EV联合帕博利珠单抗在显著改善患者生存时间的同时，并未降低患者的生活质量，提示这一联合治疗在局晚和晚期UC的临床应用价值。总结
晚期肾癌治疗以免疫治疗联合抗血管生成药物为主，PD1/PD-L1药物联合阿昔替尼方案已在国内外指南获得推荐且已获批临床使用。ADT仍是前列腺癌的基石治疗，地加瑞克是中国首个且目前*唯一上市的GnRH拮抗剂，相较于GnRH激动剂有更多治疗优势。PARP抑制剂为mCRPC患者带来了新的治疗手段，他拉唑帕利联合恩扎卢胺目前已经获得FDA批准上市用于mCRPC一线治疗，期待其在中国尽快上市，为我国前列腺癌患者带来治疗更多选择。ADC药物出现为晚期尿路上皮癌的治疗带来了治疗手段的革新，EV联合帕博利珠单抗首次撼动了铂类化疗在晚期尿路上皮癌中的地位，有望重新改写UC一线治疗格局以及临床实践。辉瑞多年来深耕泌尿生殖系统肿瘤领域，多款已获批药物为全球患者带来了显著生存获益，期待未来更进一步循证医学证据支持、更丰富强劲的的产品管线以及更多新型抗肿瘤产品研发上市，造福全球患者。*截至发文日期为止长按识别二维码或点击阅读原文精彩资讯等你来参考文献：
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