熊去氧胆酸在制备用于治疗宠物胆道疾病的药物中的用途的制作方法

本发明属于兽药应用，主要涉及熊去氧胆酸在制备用于治疗宠物胆道疾病的药物中的用途。

背景技术：

1、熊去氧胆酸是一种无臭、味苦的白色粉末，一种结石溶解剂，用于预防和治疗胆结石。以及用于治疗各种肝脏病理状况诸如肝脏胆汁郁积症、原发性胆汁性肝硬化的药物。熊去氧胆酸几乎不溶于水，为难溶性药物，限制了临床的应用。该药物在乙醇中易溶，在氯仿中不溶；在冰醋酸中易溶，在氢氧化钠试液中溶解。熊去氧胆酸是一种多功能亲水性二羟基胆酸，化学名称为3α,7β-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸，约占正常人体总胆酸量的3％。熊去氧胆酸是美国fda批准的唯一一种以胆汁酸为治疗目的的非外科胆汁酸疗法，具有疗效高及无副作用等优点。

2、熊去氧胆酸具有较好的药理和临床作用。药理作用主要体现在保护细胞、改变胆汁酸成分、调节免疫系统、降脂作用等方面，此外，由于熊去氧胆酸能明显降低血清胆固醇和甘油三酯。熊去氧胆酸是一种治疗高脂血症非常理想的药物。近年来，有关于熊去氧胆酸治疗脂肪肝的研究报告为其应用奠定了基础并提供了临床依据。研究表明，熊去氧胆酸与胆固醇树脂考来烯胺相似，均能显著降低血清胆固醇、甘油三酯和ldl-c的含量，增加血清hdl-c含量，并可降低肝脏中的脂质沉积，提高肝脏的活力，还能稳定肝细胞膜和抑制单核细胞产生细胞因子。此外，熊去氧胆酸还能起到一定的保护作用，促进细胞的新陈代谢，促进脂肪的运输和清除，另一方面还可以降低血脂，增加血脂是排出，减少脂质的摄入。

3、熊去氧胆酸能减轻患者的临床症状，并能有效地提高肝脏的ct征象，对脂肪肝具有较好的疗效。同时，在临床作用方面，熊去氧胆酸表现出更好的应用前景。有许多试验证明，熊去氧胆酸对各种肝脏病理学都有利，然而，它对胆石症的疗效是最显著的。当前，已经证实熊去氧胆酸是一种可用于胆结石病患者胆囊切除术的有效治疗方法。熊去氧胆酸通常用于治疗原发性胆汁性肝硬化的患者，它是因为胆汁酸淤积产生毒性作用，以及免疫异常引起继发性胆管破坏而诱发的胆汁性肝病。但熊去氧胆酸对宠物肝胆疾病的治疗效果尚不明确。

4、现有技术中熊去氧胆酸药物为胶囊及片剂，口服后主要在空肠上段以非离子被动扩散方式，在回肠以主动转运方式吸收。吸收后主要分布于肝肠组织和血浆中，血浆蛋白结合率为96-99％。其疗效主要取决于胆汁中熊去氧胆酸的浓度。熊去氧胆酸味道极苦，在人药上一般做成胶囊剂，或者包衣片剂，或者加入大量的矫味剂或甜味剂，以满足病患服用的需要，但现有人药的剂型及规格不适合宠物的临床应用。

5、在宠物临床应用中，由于宠物的个体差异较多，往往需要开发不同规格产品，来满足不同体重动物的需求，增加了研发、生产、质量控制、包装等各个阶段的成本，如开发成口服溶液剂型，可以配给药器，动物可按体重进行精准给药，具有更佳的临床安全性及有效性，但是熊去氧胆酸属于难溶性药物，限制了其开发口服溶液的可能性。

6、因而，研究熊去氧胆酸对宠物肝胆疾病的治疗效果，以及开发一种适于宠物临床应用、给药方便的熊去氧胆酸口服制剂十分必要。

技术实现思路

1、为解决现有技术中的问题，克服技术缺陷，本发明提供了熊去氧胆酸在治疗宠物胆道疾病的药物中的用途。

2、本发明第一方面，提供了熊去氧胆酸在制备用于治疗宠物胆道疾病的药物中的用途。

3、所述用于治疗宠物胆道疾病的药物为有效成分熊去氧胆酸与一种或一种以上的药用载体组成的药物制剂。

4、优选地，所述药物制剂为熊去氧胆酸自微乳制剂。

5、优选地，所述宠物胆道疾病包括胆汁淤积、胆管结石、胆管阻塞、胆囊炎、胆管炎。

6、更优选地，所述宠物胆道疾病为胆囊炎。

7、本发明第二方面，提供了一种熊去氧胆酸自微乳制剂，所述自微乳制剂所包括的组分如下：熊去氧胆酸、表面活性剂、助表面活性剂、油相、矫味剂。

8、每100ml所述自微乳制剂中各组分用量为：熊去氧胆酸5.0g、表面活性剂30～50ml、油相30～50ml、矫味剂0～3mg，余量为助表面活性剂。

9、优选地，每100ml所述自微乳制剂中各组分用量为：熊去氧胆酸5.0g、表面活性剂35～45ml、油相35～45ml、矫味剂1～2mg，余量为助表面活性剂。

10、优选地，油相与表面活性剂的用量比例为(8～9):(7～8)。

11、更优选地，油相与表面活性剂的用量比例为1:1。

12、所述表面活性剂为吐温80、聚氧乙烯氢化蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、辛酸癸酸单双甘油酯、聚氧乙烯甘油酯、单辛酸丙二醇酯中的一种或几种。

13、优选地，所述表面活性剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、辛酸癸酸单双甘油酯中的一种或几种。

14、更优选地，所述表面活性剂为聚氧乙烯40氢化蓖麻油。

15、所述助表面活性剂为聚乙二醇、丙二醇、乙醇、二乙二醇单乙醚中的一种或几种。

16、优选地，所述助表面活性剂选自乙醇、二乙二醇单乙醚。

17、更优选地，所述助表面活性剂为乙醇。

18、所述油相为玉米油、大豆油、棉籽油、改性玉米油、单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、中链甘油三酯、油酸中的一种或几种。

19、优选地，所述油相为单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、中链甘油三酯、油酸中的一种或几种。

20、更优选地，所述油相为中链甘油三酯。

21、所述矫味剂为油溶性肉味香精、油溶性奶味香精、油溶性海鲜味香精、动物水解蛋白、啤酒酵母、蔗糖、三氯蔗糖中的一种或几种。

22、优选地，所述矫味剂为油溶性肉味香精。

23、一种较为优选的组方为：每100ml所述自微乳制剂中各组分用量为熊去氧胆酸5.0g、聚氧乙烯40氢化蓖麻油40ml、中链甘油三酯40ml、矫味剂1mg，余量为乙醇。

24、本发明第三方面，提供了一种熊去氧胆酸自微乳制剂的制备方法，其步骤如下：

25、(1)将熊去氧胆酸、矫味剂加入油相中，搅拌均匀溶解；

26、(2)再加入表面活性剂和助表面活性剂，常温条件下轻微搅拌至溶解、过滤得液体；

27、(3)将步骤(2)中所得液体灌装于药用玻璃瓶中，加塞，旋盖。

28、优选地，步骤(4)中液体灌装于药用玻璃瓶后顶空充氮保护。

29、本发明第四方面，提供了一种熊去氧胆酸自微乳制剂在制备用于治疗宠物胆道疾病的药物中的应用。

30、所述宠物包括但不限于犬、猫、兔、马。

31、优选地，所述宠物选自犬、猫。

32、有益效果：

33、1.本发明自微乳处方为脂质处方，药物中含有不饱和长链脂肪酸，和体液接触后，形成乳糜微粒，将药物与脂蛋白结合，促进淋巴吸收，减少肝脏的首过效应。其次，摄入脂质处方可引起宠物胆汁和脂肪酶的分泌，从而促进熊去氧胆酸在胆汁中的分布，提高药物的疗效。

34、2.本发明的自微乳处方在口腔中以及服用后，与唾液、胃肠液接触后，均可自发乳化成粒径小于50nm的o/w微乳，苦味的脂溶性药物被包裹于乳滴中，减少了与味蕾的接触，提高宠物的顺应性。本发明制备的熊去氧胆酸自微乳，在给宠物犬猫治疗肝胆疾病时，相对于片剂和胶囊，更易于宠物猫狗服下，具有更好的适口性。

35、3.本发明采用自微乳处方使熊去氧胆酸溶解在油相中或助表面活性剂，在表面活性剂的作用下，遇胃肠液后自发形成乳滴微粒，增加药物的吸收；同时熊去氧胆酸被包裹于乳滴中，具有更佳的稳定性。

36、4.本发明制备的熊去氧胆胆酸自微乳，制备工艺较为简单，原辅料较易获得，对生产设备要求不高，大生产的可行性高。

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