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专题笔谈│孤独症谱系障碍的共患病与药物治疗

来源：萌宠菠菠乐园时间：2024-09-15 15:50

专题笔谈│孤独症谱系障碍的共患病与药物治疗

车月苹，丁　利，阮雯聪，余永林，陈玲芳，郑雅妹，李海峰

中国实用儿科杂志 2019 Vol.34（8）：648-652

摘要

孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）是一组多因素导致的大脑发育障碍性疾病，目前尚无特效药物，以行为干预为主。ASD的共患病在ASD儿童中极为常见，共患病的存在对ASD的治疗和预后有着重要影响。近年来，ASD的病因研究及行为干预已成为国内外研究热点，但其共患病及药物干预的研究较少，为此，笔者就国内外相关文献加以概述，希望对临床ASD共患病及药物治疗研究有所帮助。

关键词

孤独症谱系障碍；共患病；药物治疗；儿童

基金项目：国家“重大慢性非传染性疾病防控研究”重点专项（2016YFC1306205）；“十三五”浙江省中医药（中西医结合）重点学科项目（2017-XK-A41）；浙江省医药卫生科研项目（2017KY100）；浙江省科技计划项目（2015C33178）

作者单位：浙江大学医学院附属儿童医院康复科，浙江杭州 310003

通讯作者：李海峰，电子信箱：Leehf0571@126.com

孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）是一组以社会交往障碍为核心的神经发育障碍性疾病，通常被简称为自闭症（又称孤独症）。美国于2013年颁布《精神疾病诊断与统计手册-第5版》（diagnostic and statistical manual of mental disorders，DSM-5）［1］把ASD定义为除雷特综合征以外的广泛发育性障碍（pervasive developmental disorder，PDD），将儿童自闭症、阿斯伯格综合征（Asperger syndrome）、儿童期瓦解性障碍（child-hood disintegrative disorder）及未分类的广泛性发育障碍纳入一个不同严重程度的ASD范畴中。近年来，人们对ASD的认识逐步提高，越来越多的ASD被诊断，但其共患病却常常被当作ASD疾病本身症状而被忽略。而ASD的治疗及预后又与其共患病情况息息相关，故本文重点讨论ASD共患病及其药物治疗。

1　ASD共患病概述

共患病是指同一个潜在的病因导致两种或两种以上的疾病；一种疾病导致另一种疾病的发生；两种无关的疾病同时发生［2］。ASD儿童除核心症状外，常合并有其他行为及精神症状［3-4］。主要包括非特异性疾病、特异性疾病、行为和运动失调疾病及行为和情绪症状问题［2］。

2　ASD共患病的临床特征

2.1　非特异性疾病

2.1.1　智力障碍　智力障碍（intellectual disability，ID）是由于各种原因导致的在18岁之前出现的智力明显落后，同时伴有社会适应行为的明显缺陷。目前对于认知障碍是作为ASD本身的一个症状还是相关联的障碍，仍存在争议。有50%～70%的ASD患者共患ID［5］，妊娠期间免疫平衡的改变可能导致发育中的儿童神经发育轨迹的改变，最终导致ASD+ID的发生［6］。有研究表明ASD未合并ID儿童心理健康问题发生率低于ASD合并ID儿童，社交技能在这种差异中起着重要作用，提示以社交技能为目标可能是改善ASD儿童心理健康的一种方法［7］。

2.1.2　言语/语言障碍　多数ASD儿童首次就诊原因是言语/语言障碍，既往将“语义-语用障碍”和“非语言学习障碍”与高功能ASD相区分存在较大争议性［2］，DSM-5将言语/语言障碍从ASD的核心症状剔除。据研究资料及临床经验显示，ASD儿童除了语用障碍，还可能合并语言理解性能力差、大量无意义或重复刻板语言、语调异常以及构音障碍等言语/语言障碍。ASD儿童语义和语用障碍尤其突出，可表现为言语不符合场景、语言流畅度异常、语调异常、答非所问以及语法错误等。低功能ASD儿童通常没有语言表达，这不是语言障碍引起的，而可能是此类患儿对沟通语意的不理解造成的［2］。

2.1.3　癫痫　37%的ASD儿童会发生癫痫，且智力越低发生癫痫概率越高［8］。另一方面，就癫痫患儿而言，未来患ASD的风险显著高于健康对照组［HR 10.49，95%CI（9.55，11.53）］［9］，ASD在癫痫患者的兄弟姐妹及后代中较正常人更常见［9］，这表明ASD与癫痫可能有共同的发病机制，包括基因转录调控、细胞生长以及突触发育等［10］。值得注意的是部分ASD共患癫痫患儿癫痫发作不典型，易与重复性行为、刻板动作等非癫痫动作相混淆，需注意鉴别［11］。

2.2　特异性疾病　特异性疾病易于进行病因学诊断，对于ASD儿童，临床需根据患儿表现不同，考虑是否共患特异性疾病，并进行相应检查。结节性硬化症（tuberous sclerosis complex，TSC），TSC婴儿早期多表现视觉和精细动作发展延迟， 90% TSC患者共患神经精神疾病，其中以ASD最常见，患病率可达40.5%［12］，目前尚无ASD儿童TSC发生率统计。TSC儿童发生ASD的高危因素与患儿是否有癫痫、婴儿痉挛症、TSC2基因突变有关［12］。另有研究表明TSC结节的位置（尤其是额颞叶结节）与ASD发生有关［13］。此外，ASD还共患雷特综合征、天使综合征、唐氏综合征、脆性X综合征以及Moebius综合征等特异性疾病。

2.3　行为和运动控制失调

2.3.1　注意缺陷多动障碍（ADHD）　ADHD核心症状为注意力缺陷和多动冲动，该病儿童共患病和功能损害发生率高，其中以混合型ADHD为著，ADHD的核心症状严重性亦会影响共患病和功能损害的发生［14］，其症状可持续至成年期。ASD与ADHD有共有的基因位点和受影响的脑区域［15］。在面部和注视方向的神经生理反应方面，ASD患儿主要表现在凝视处理和神经特化方面有特殊的异常，而ADHD患儿则在早期视觉注意阶段表现出异常［16］。根据DSM-5，ASD不再是ADHD的排除条件，患者可以接受ADHD和ASD的双重诊断，2018年英国国家健康与临床优化研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE）指南将患有ASD等神经发育障碍儿童列为ADHD的高发人群。在ASD患儿中，ADHD与ASD共患率可达59%，ASD患儿平均诊断年龄接近2.5岁，而ASD 共患ADHD患儿平均诊断年龄则达到6岁以上［17］。这说明当ASD患儿共患ADHD时，往往会发生诊断延迟，延误了最佳干预时期。对于部分此类儿童，ADHD的症状影响甚至超过ASD。因此，识别ASD患儿是否共患ADHD对治疗和预后有着重要意义。

临床上为确定ASD患儿是否共患ADHD及其严重性，可以使用神经心理评估量表评估ADHD的临床表现。常用的ADHD评估量表有SNAP-Ⅳ （the Swanson，Nolan and Pelham questionnaire，4th edition）和Connors量表儿童版（the Children’s version of the Connors ADHD Rating Scale，CAARS）。此外还有Connors父母问卷和教师问卷，通过回顾性调查问卷收集来自父母、老师提供的行为信息。

2.3.2　Tourette综合征（Tourette syndrome，TS）　TS是抽动症中病情相对严重的一型，主要表现为不自主、多发运动抽动和发声抽动的共同出现。ASD儿童中TS患病率为6.5%［18］。此外，ASD儿童还可能共患紧张性运动障碍、发育性协调障碍等疾病。

2.3.3　焦虑障碍　 ASD患儿发生焦虑障碍多至青春期时，高功能ASD共患焦虑障碍、广泛焦虑障碍、对立违抗障碍比例均高于低功能ASD［4］，说明共患焦虑障碍多见于高功能ASD患儿，常表现为刻板动作增加等行为改变。ASD患儿自主表达能力受限，且焦虑障碍与ASD部分症状重叠表现，增加了ASD人群的交流障碍诊断困难。ASD儿童中遭受挫折或痛苦时更易于脾气爆发，攻击和自伤等问题行为也高于其他人群。

2.3.4　易怒和问题行为　ASD儿童初级保健医师常遇到此类儿童的易怒（指遇到愤怒、挫折或悲伤时，出现声音或行为上的爆发）和问题行为（自伤或对他人的攻击行为，对财产损害行为），易怒和问题行为常同时发生。相较于普通儿童，易怒等精神健康问题和问题行为发生率在ASD儿童中更为普遍，其在综合护理及家庭医疗模式中占据重要位置［19］。因此，ASD儿童的初级保健医生应根据不同情况制定个体化治疗计划，并与患儿父母、学校及其他看护者合作实施治疗计划。

2.3.5　喂养和胃肠道问题　在ASD儿童中普遍存在，喂养问题发生率可达46%～89%，主要表现为食物的选择性、拒绝饮食及破坏性进餐行为。父母的喂养习惯与儿童刻板行为及儿童感知觉有关，喂养问题可能导致营养和生长不良［20］。菌群失调可能是ASD疾病引起的原因和疾病导致的结果，ASD儿童出现胃肠问题远高于正常儿童，主要表现为便秘、腹痛、嗳气和大便恶臭。

2.3.6　其他行为和情绪症状问题

2.3.6.1　学习障碍（LD）　ASD患儿存在学校或学业上的困难，可能是疾病本身，也可能是共存ADHD或其他精神病理状态有关， LD也是其共患病之一。高功能ASD患儿上学比例高于低功能ASD患儿［4］。

2.3.6.2　睡眠问题　特别是阻塞性睡眠呼吸暂停综合征在ASD学龄前儿童中比在社区学龄期儿童中更常见。ASD是一种神经发育障碍性疾病，可能会有运动迟缓、运动姿势控制不协调、肌张力低表现，而咽部肌张力低及咽部运动控制障碍可能导致此类患儿阻塞性睡眠呼吸暂停综合征。此外， ASD儿童失眠发生率亦较同龄儿童高，可能与ASD儿童行为因素、神经化学因素（如褪黑素水平异常）以及精神因素（如焦虑）等相关。行为问题影响睡眠，而睡眠问题又加重行为问题［21］。ASD学龄期儿童睡眠问题合并焦虑等又会导致学习障碍。

3　ASD药物治疗

ASD病因和发病机制尚未完全阐明，目前核心症状的治疗多以行为干预为主，药物治疗常用于改善患儿的情绪和行为问题。共患病与ASD临床表现相互影响。因此，在进行药物治疗时选择合适的治疗目标非常关键，是控制ASD还是共患病，需根据患儿的实际情况选择。

3.1　中枢兴奋药物　对于合并有ADHD症状的ASD儿童，可以使用ADHD的常用药物如哌醋甲酯和托莫西汀，可有效改善ASD儿童的注意力缺陷、多动及易激惹等症状。

3.2　抗精神病药物　第1代抗精神病药物如氯丙嗪、氟哌啶醇等曾用于ASD治疗，但由于其严重的不良反应，目前已较少使用。第2代精神药物可改善ASD某些临床症状，且不良反应较少，目前使用较多。在ASD患儿中高功能者精神科用药史比例高于低功能者［4］。

利培酮和阿立哌唑是美国食品药品管理局批准仅有的两种抗精神病药物。利培酮有效改善 ASD 患者的易激惹、情绪不稳、攻击、自伤及刻板行为，对社交障碍、认知问题也有一定的应用前景，起始剂量为0.25～0.50 mg，2次/d，根据病情调整剂量，剂量范围为0.5～6.0 mg/d。利培酮可引起嗜睡、流口水、头晕、便秘、肥胖、震颤及心动过速等不良反应，目前只适用于严重行为问题的短期治疗，是ASD治疗的“最后手段”［22-23］。

阿立哌唑能有效治疗ASD儿童易怒、多动症状，机制可能与其对多巴胺D2受体、5-羟色胺1A受体的部分激动作用和对5-羟色胺2A受体的拮抗作用有关。阿立哌唑主要不良反应为肥胖、嗜睡及锥体外系表现。在三级医疗单位门诊ASD患者治疗中，利培酮和阿立哌唑对体重影响没有差异性［24］。此外，奎硫平、奥氮平等抗精神病药物也有用于ASD临床治疗的报道。

3.3　抗癫痫药物　抗癫痫药（antiepileptics，AEDs）除了可以抗癫痫外，还可以被用于许多精神疾病，如强迫症、情绪障碍和攻击性行为。因此，AEDs被用作ASD共患癫痫或合并上述疾病症状［23］。如对于ASD儿童，丙戊酸钠则可改善激惹及强迫重复行为，且副反应少见［23］。

3.4　抗抑郁药物　5-羟色胺在ASD患儿外周血中水平升高，但在脑内水平降低，这种5-羟色胺的反常现象为临床治疗提供方向。三环类抗抑郁药（tricyclic antidepressants，TCA）能阻断去甲肾上腺素和5-羟色胺再摄取，增加这些神经递质在中枢神经系统中的可用性。通过它们对5-羟色胺的影响，TCAs已被用于治疗ASD儿童。但目前TCA对ASD治疗有效性仍有不一致性，TCA常见不良反应包括失眠、食欲减退、注意力减退、镇静、多尿及尿潴留等［25］。

3.5　益生菌　较高比例ASD儿童存在胃肠道问题，近年来肠道微生物及其代谢产物在ASD儿童脑-肠-微生物轴中作用机制逐步得到重视，恢复肠道细菌的健康平衡有助于有效减缓ASD的症状［26］。此外，亦有研究表明无麸质饮食及生铜饮食可在一定程度上改善ASD症状。

3.6　中医治疗　目前多数中医学者认为，先天不足，肾气亏虚，心神失养，肝失条达是ASD的主要病机，遂在研究其病因病机基础上，结合八纲、脏腑、六经辨证，对儿童ASD进行辨证论治，取得一定疗效［27］。

综上所述，ASD儿童常共患各种非特异性疾病、特异性疾病、行为和运动失调疾病以及行为和情绪症状问题。我们在诊治ASD儿童时需辨别其共患病情况。在ASD儿童的行为干预同时，我们可根据ASD儿童共患病的情况，选择适当的药物干预，制定个体化治疗方案，以期最大程度改善临床症状及预后情况。

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