阿霉素的心脏毒性

阿霉素的心脏毒性

阿霉素，又名多柔比星，是一种广谱高效的抗肿瘤药物。自20世纪70年代用于治疗人肿瘤以来，已经过了约40年临床应用。在抗肿瘤药物不断更新的今天，可谓是经受住了时间考验，仍然是化疗药物中的经典药物。然而它并非毫无缺陷，心脏毒性是其应用的主要限制因素。阿霉素的心脏毒性机制有多种假说，主流观点认为阿霉素通过自由基损伤心肌。

兽医用阿霉素治疗淋巴肉瘤、骨肉瘤、血管肉瘤等多种间质类癌症。在美国阿霉素是小动物临床上应用最多的抗癌药物之一。

一、阿霉素的心脏毒性

阿霉素在犬的化疗应用中，其最主要的副作用是心脏毒性。其慢性心脏毒性可至犬死亡，受到临床兽医的广泛关注。

人类对阿霉素的心脏毒性进行了大量研究，主要观点认为阿霉素损伤心肌的机制与杀伤肿瘤细胞的不同，其作用是自由基引起的。

心脏毒性有急性和慢性两种形式。急性毒性比较少见，与剂量无关，表现为心律失常，甚至心跳骤停。据报道，80％使用阿霉素的犬在输液过程中或者之后几小时内发生异位节律、房室传导阻滞。慢性毒性多在用药后1年内发生，表现为剂量相关的不可逆的扩张性心肌病，甚至充血性心力衰竭。慢性心脏毒性的发生率与血药浓度和蓄积量正相关。犬的安全蓄积量一般在180mg/m2以下，超过这个范围则心脏毒性的发生几率大大提高。然而，无论人或犬，阿霉素在不同个体的药物动力和代谢水平都有很大差异。有的犬可以承受500mg/m2而不产生明显的心脏毒性，而有的仅用到90mg/m2就引起了心脏衰竭。阿霉素中毒性心力衰竭导致的死亡率可高达20%。当心肌病发展到一定程度，心脏代偿不能保证正常功能时，开始出现临床症状，如咳嗽、呼吸困难、运动不耐受、全身皮下水肿、体腔积液、肝脾肿大等。心肌的组织病理学特征是空泡变性，心肌纤维溶解、消失，单核巨噬细胞浸润。不同类型的肿瘤预后不同，用药后的中位存活期不同，心肌病的死亡率也就有差异。这意味着即使调整剂量也很难避免心脏毒性，所以心功能的检测与药物的预防显得尤为重要。

二、心脏毒性的监测

定期监测是控制心脏毒性发生率的必要措施之一，尤其对于用药总量超过240mg/m2的肿瘤患犬。用药之前应先全面检查病犬的心脏情况，评估其使用阿霉素的危险程度，并放入病历以便与以后的监测结果进行比较、分析和诊断。

超声作为现阶段诊断心脏疾病的重要手段，不仅多角度观察心脏内部结构、心壁运动和血液流动情况，还定量地评价舒张和收缩功能。阿霉素引起的心肌病可以观察到以下一个或多个指征：心腔扩大，心壁回声增强、活动减弱，二尖瓣活动幅度低、开放小、有返流等。多普勒模式下在二尖瓣尖取样，可以测量舒张功能。

心电图的表现是QRS波的振幅和间期均减小，P波间期增宽，心律不齐明显，其他指标基本都在正常范围内。

三、心脏毒性的控制

犬的临床常规用法是体重10kg以上按剂量30mg／m2，10kg以下按1mg／kg，使用盐酸多柔比星注射液或将冻干粉配制成2mg／ml。浓度的溶液，静脉或腹腔内注射，每隔21d用药1次。如前所述，心脏毒性的发生率与血药峰浓度正相关。而剂量是决定血药峰浓度的主要因素之一。Weiss等报道每周小剂量与每3周大剂量给药相比，疗效和血液学毒性相近，而心脏毒性降低。

减毒辅助用药除了改变给药方案外，还可以联用一些降低心脏毒性的药物。这种药物有几类，包括螯合剂，抗氧化剂、心肌营养剂、中药等。右旋涯胺是铁离子螫合剂，与阿霉素联用时，心脏事故的发生率减小，且不影响抗肿瘤效果。抗氧化剂有维生素E、维生素C、辅酶Q等，营养剂有果糖二酸钠等，改善心功能的中药成分有黄芪皂苷、五味子酚、丹参酚等。

四、阿霉素性心脏毒性的治疗

阿霉素性心脏毒性发展到后期成为扩张性心肌病（DCM）。DCM的治疗原则是改善心功能，预防栓塞，治疗有症状的心律失常及降低猝死的危险和缓解心力衰竭的发展，提高患者的生活质量和延长寿命。应用相关的心脏病的药物，可以减缓心脏病情的发展。

以利尿剂及血管紧张素转换酶抑制剂治疗为主。F5的有效成分盐酸贝那普利，在体内可水解为贝那普利拉（Ｂｅｎａｚｅｐｒｉｌａｔ）。贝那普利拉可抑制血管紧张素转化酶（ＡｃＥ），从而阻止无活性的血管紧张素Ｉ转化为有活性的血管紧张素Ⅱ。F5可降低所有由血管紧张素Ⅱ所介导的效应，包括动静脉的血管收缩及肾对钠与水的滞留。F5可长时间抑制犬猫血浆ＡＣＥ，在应用单次剂量后可持续保持明显抑制２４小时。

匹莫苯丹（PIMOBENDAN）咀嚼片（5mg）是仅适用于犬的口服治疗心脏病药物。此药物是椭圆形带有1/2刻痕的咀嚼片，每片含有匹莫苯丹5毫克。它是非拟交感和配糖类内在药物，并且具有舒张血管的功效。其中匹莫苯丹的主要作用是刺激心肌，而这一药效的发挥主要是通过双重作用机制影响的：心脏肌丝钙离子敏感性的增加和磷酸二酯酶抑制力的加强（类型III）。其中匹莫苯丹舒张血管的作用主要是通过对磷酸二酯酶III活性的抑制产生的。适应症：匹莫苯丹主要治疗由于房室瓣膜关闭不全或心肌肥大引起的轻微、中度或严重的充血性心力衰竭。

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