猫胆管炎/胆管肝炎综合征，我们的认知？

Jaffey J A. Feline cholangitis/cholangiohepatitis complex–what have we learned?[J]. Journal of Small Animal Practice, 2022.
 

世界范围的临床诊疗中，猫的胆管炎/胆管肝炎综合征是常见的。由于临床症状、诊断检测结果的模糊性和共病性疾病的普遍性，诊断和治疗该综合征患猫很困难。这些局限会延误疾病的识别和治疗，从而导致发病率和死亡率增加。在这篇叙述性综述中，我们旨在全面回顾胆道系统独特的生理解剖学特征，以及猫胆管炎/胆管肝炎综合征的临床相关更新。

介绍

猫肝内胆道系统炎性疾病在临床实践中很常见。在日本、英国和新西兰最近的研究报道中，胆管炎/胆管肝炎是猫肝活检送检中最常见的原发性组织病理学诊断，占27~39%。在过去二十年中，猫胆管炎/胆管肝炎的分类方案和术语不断发展。世界小动物兽医协会（The World Small Animal Veterinary Association，WSAVA）肝脏标准化小组提供的当前指南将胆道疾病分为四大类：（1）中性粒细胞性胆管炎（neutrophilic cholangitis，NC）、（2）淋巴细胞性胆管炎（lymphocytic cholangitis，LC）、（3）与肝吸虫感染相关的慢性胆管炎（chronic cholangitis，CC）和（4）破坏性胆管炎（destructive cholangitis，DC）。DC在犬中有稀少描述，但在猫上尚无报道。因为通常存在共病，猫胆管炎/胆管肝炎的诊断可能很困难，而且在许多猫中，临床症状模糊且非特异。诊断延迟和随后的治疗干预失败会导致发病率和死亡率增加。因此，本综述的目的是（1）描述正常的胆道解剖和生理学，以及（2）总结NC、LC和CC的临床相关更新。

胆道系统的解剖学和生理学

猫的胆道系统是胆小管、小叶内胆管、Hering管、小叶间胆管、中隔胆管、肝门胆管、胆总管（common bile duct，CBD）、胆囊管和胆囊的分支排列（图1）。肝细胞在中央静脉周围以放射状方式排列，常用的命名系统称为腺泡或小叶。经典的小叶是位于中央静脉周围的肝细胞的六边形组织。腺泡是一个分为功能区的菱形亚单位：1区（即门静脉周围）：肝细胞排列在门静脉周围，最接近富含氧气/营养的动脉和门静脉血；2区：过渡中区；和3区（即小叶中心）：肝细胞形成菱形腺泡的顶端，最接近中央静脉并暴露于缺乏氧气/营养的血液中。门脉三联体包含 ≥1条肝动脉分支、门静脉分支和胆管，混合了被称为限制板的单层肝细胞包围的胶原细胞外基质。门静脉流入为肝脏提供了大部分血液供应（70 ~ 80%），占氧气输送的50%，其余部分由肝动脉供应。来自门脉三联体的传入血液通过血窦流入中央静脉，而胆汁则以相反的方向流动。

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Image courtesy of Brent Adrian, Senior Research Specialist, Department of Anatomy, Midwestern University, Glendale, Arizona, USA

肝脏形成胆汁是一项重要的生理功能，因为它促进内源性/外源性废物的排泄，并允许肠腔中脂质的有效消化和吸收。胆汁酸来源于肝脏中的胆固醇，大多数哺乳动物（包括猫）产生的主要胆汁酸是胆酸和鹅去氧胆酸。合成后，胆汁酸在肝细胞中与甘氨酸或牛磺酸结合形成胆汁盐。胆汁酸的结合增加了它们的极性，这具有几个生理学优势，例如增加胆汁排泄、降低毒性和改善脂质消化。

胆汁酸结合和组成有几个物种差异。人类胆汁酸结合甘氨酸和牛磺酸的比例3:1。犬的胆汁酸主要与牛磺酸结合，但可以转化为对甘氨酸的利用，这与猫进行专性牛磺酸结合形成鲜明对比。猫牛磺酸缺乏导致胆汁酸合成减少、胆汁酸谱改变，其特征是未结合胆汁酸增加、牛磺酸结合胆汁酸减少。总的来说，牛磺酸缺乏的猫胆汁酸代谢的变化具有病理生理学后果，例如，诱发门静脉周围炎症、血清总胆汁酸浓度增加和血清胆固醇浓度降低，推测是继发于脂质吸收不良。由于牛磺酸生物合成能力有限，猫比其他物种更容易缺乏牛磺酸。因此，长期营养不足或缺乏牛磺酸饮食时，猫患牛磺酸缺乏症和随后胆汁酸代谢紊乱的风险增加。

胆汁盐与谷胱甘肽、胆固醇、胆红素、脂质、碳酸氢盐、蛋白质、钠和代谢废物一起分泌到小管中，随后水、电解质和葡萄糖被动扩散。当胆汁流经肝内胆管时，胆管细胞修饰胆汁并提供约30%的总胆汁体积。大多数胆汁盐/酸在回肠中被重吸收（每天在粪便中损失<5%），并通过门静脉血流运回肝脏，并在称为肠肝循环的过程中再次分泌到胆汁中。在每次通过肝脏期间，肝细胞从门静脉血液中提取超过90%的胆汁盐/酸。一小部分胆汁盐被肠道细菌解偶联或羟基化。后者导致胆酸和鹅去氧胆酸分别产生次级胆汁酸，例如脱氧胆酸盐和石胆酸盐。脱氧胆酸在肝脏中被吸收、结合并分泌到胆汁中。相反，具有肝毒性的石胆酸在回肠中很难被吸收。被重吸收的少量石胆酸在被排泄到胆汁中之前，在肝脏中被硫酸化，而不是结合。石胆酸的硫酸化是具有保护作用的，因为它阻碍了随后肠道循环中的重吸收。

胆囊位于右内侧肝叶和方叶之间的中线右侧，并通过胆囊管连接到总胆管（图1）。兽医文献中很少描述猫的先天性胆囊异常；然而，1926年发表的一项解剖学调查发现，12.5%的猫存在异常。最常见的异常是双叶胆囊，可进一步分为三种类型：（1）胆囊外观正常；然而，管腔被一隔膜部分分开，导致两个腔室通过一个胆囊管连通；（2）胆囊底完全分开，形成两个腔室，在颈部融合并共享一个胆囊管，使胆囊具有“瓦伦丁心”般的外观；（3）双胆囊的特征是完全独立的腔体，每个腔体都有独立的胆囊管，分别连接总胆管。胆囊是餐间胆汁储存、浓缩和酸化的主要场所。餐后，胆汁通过主要由胆囊收缩素介导的复杂神经激素相互作用排入十二指肠，导致伴随的胆囊收缩和Oddi括约肌松弛。

80%猫中，总胆管与主胰管融合入肝胰壶腹，形成称为胰胆管的“共同通道”，然后汇入十二指肠形成主十二指肠大乳头（图1）。相反地，犬总胆管和穿过胰头的副胰管平行，但分开，并终止于十二指肠壁形成十二指肠大乳头。

中性粒细胞性胆管炎/胆管肝炎 NC

中性粒细胞性胆管炎/胆管肝炎与LC是猫最常见的炎性胆道疾病类型。几项观察性研究表明，炎症表型是最常见的，并且这种变异性可能受到诸如肝脏样本采集的周围环境（即活检与尸检）、地理区域和时间段等因素影响。从组织学上讲，NC的特征是胆管腔、上皮或两者均存在中性粒细胞（图2）。病变可广泛性地影响肝脏或呈不同严重程度的不规则斑片状分布。中性粒细胞炎症偶尔可延伸超出限制板并进入以肝细胞坏死或细胞凋亡为特征的肝实质。中性粒细胞性胆管炎/胆管肝炎分为急性NC（ANC）或慢性（CNC）。在急性期，病变的特征是门静脉区域的中性粒细胞和水肿，以及轻微至轻度的胆管增生、纤维组织增生或纤维化。慢性期的病例被归类为CNC，其特征在于门静脉区域的混合中性粒细胞和单核细胞性炎症病变以及中度至重度胆管增生、纤维组织增生或纤维化，取决于疾病的慢性程度。

图2. 中性粒细胞性胆管炎。急性中性粒细胞性胆管炎患猫（A，B）和慢性中性粒细胞性胆管炎患猫（C）的肝活组织检查。（B）为（A）的更高放大倍数（×400）插图，黑色虚线矩形区域。浸润门静脉周围间质和胆管上皮（黑色星号）以及填充胆管腔（黑色箭头）的是中等量的中性粒细胞（A，B）。在慢性示例（C），中性粒细胞浸润与较少量的混合炎性细胞混合。胆管偶尔缺失（胆管减少症），且周围被反应性纤维化（黑色箭矢）包围。苏木精和伊红染色。Images courtesy of John Cullen VMD, PhD, DACVP (North Carolina State University, College of Veterinary Medicine) and Sylvia Ferguson DVM, PhD, DACVP (Midwestern University, College of Veterinary Medicine)。

任何年龄、品种或性别的猫都可能受到影响。诊断时报告的中位年龄为7~14.5岁（范围0.8~20 岁）。两项回顾性观察研究发现，ANC猫比CNC猫年轻；然而，较小的队列规模和年龄范围的巨大重叠使得这些差异在临床上无关紧要。最近两次流行病学调查的结果强化了任何品种都可能受到影响；然而，确定了几个潜在的品种关联。在英国或新西兰，风险增加的品种包括英国短毛猫、缅甸猫、家养长毛猫、波斯猫、暹罗猫和斯芬克斯猫，而家养短毛猫在这两个地区的风险都较低。目前尚不清楚这些品种关联是否会转化为其他地理区域。尚未确定与性别的统计关联。

猫NC的发病机制尚不清楚。据称共同导致人类急性胆管炎（即中性粒细胞性）发展的两个中心概念有可能阐明猫NC的潜在机制。第一种是机械性或功能性胆道梗阻（部分或完全），导致胆汁流量减少和胆管内压力增加。总的来说，这些变化增加了细菌的数量并促进了一种微环境，这种微环境增强了细菌侵入胆管上皮，因为这些变化对宿主防御机制（如枯否细胞功能、分泌性免疫球蛋白A的产生和紧密连接）产生了不利影响。这一概念在猫的一项实验研究中被强调，研究在模拟不同胆道梗阻时间的条件下，将不同剂量的大肠杆菌（E. coli）注入脾静脉和门静脉循环。随着胆道梗阻时间的增加，这些猫胆道感染所需的大肠杆菌剂量减少。NC在部分或完全胆道梗阻患猫中报告的相对频率进一步支持了这一概念。两项回顾性研究发现，肝外胆管阻塞（EHBDO）患猫93%（13/14）和100%（7/7）伴有NC。

第二种机制是与胆汁中的细菌浸润有关。令人信服的证据表明，细菌是猫NC发展的主要推动力，就像人类急性胆管炎一样。NC患猫的胆汁、肝脏或二者经常培养出细菌，即使不存在，抗生素治疗也表现阳性临床反应。此外，最近的一项研究通过荧光原位杂交（Fluorescence In Situ Hybridisation，FISH）鉴定了NC患猫肝脏内的细菌。并非所有猫都有通过传统培养或FISH鉴定的细菌。然而，这些回顾性研究中的几个因素可能会导致细菌鉴定呈阴性，例如未知的抗生素用药史、难养细菌未被培养出来、方法不一致（如样品类型、缺乏厌氧培养或使用FISH）和胆汁的抑菌作用导致假阴性结果。话虽如此，尽管没有证据证实，在接触病原体、药物、毒素或其他未知诱因后，如果没有活动性细菌感染，NC患猫的亚组可能具有免疫介导的病因，并伴有持续性炎症。

胆道感染患猫有两种可能的细菌来源：（1）从十二指肠逆行感染，（2）跨肠壁移位，通过门静脉循环血源性扩散。二者都是合理的，因为除了“共同通道”胰胆管之外，猫在十二指肠中具有相对丰富的细菌菌群（包括厌氧细菌）。这二者共同增加了细菌从肠道逆行进入胰腺和胆道系统的风险。在将大肠杆菌注入脾静脉的猫的实验研究中证实了细菌向胆道的血源性扩散的概念。该研究中的猫在输注大量大肠杆菌时发生胆道感染，证实门静脉菌血症可导致NC的发展。在患有肝胆疾病的猫的胆汁或肝组织中鉴定出肠源性细菌的普遍性进一步支持了来自肠道细菌的血源性传播。

十二指肠和“共同通道”胰胆管中细菌的丰富性为几种理论提供了基础，这些理论被提出来解释猫的胰腺、肠道和胆道系统中炎症的共同相互作用。这种复杂的生理解剖学关系导致了这种称为“三体炎”的综合征，即胰腺、肠道和胆管炎症综合征。在过去的25年，一些回顾性病例系列描述了胆管炎/胆管肝炎患猫的胰腺、肠道或二者同时发生的炎症。两项回顾性研究发现，NC患猫可仅并发胰腺炎（55%，27/49）、仅并发肠炎（58%，29/50）或同时伴发二者[即三体炎（30%，14/46）]。并非上述研究中的所有猫都从三个器官进行了活组织检查，因此并发炎症的真实分布可能并不准确。最近一项从猫的肝脏、胰腺和肠道获取活检样本的前瞻性研究发现，只有20%（6/30）的猫仅患有胆管炎/胆管肝炎，其余仅伴有肠炎（53%，16/30），或也伴有胰腺炎[即三体炎（27%，8/30）]。

猫三个器官系统之间炎症相互作用的病理机制尚不清楚；然而，流行的理论是，诱发事件是肠道疾病，导致生态失调和正常粘膜屏障破坏。Janeczko等人（2008）表明，十二指肠粘膜菌群的密度和组成（肠杆菌科、大肠杆菌和梭菌属）与猫肠道炎症的存在和严重程度有关。然后，这种看似更致病和更集中的细菌菌群可以通过胰胆管迁移到胰腺、胆道或二者中，或者穿过受损的肠粘膜，进入门静脉系统和胆道。其他基于证据的情景围绕着胆道或胰腺的原发感染，然后在三个器官的不同组合中引起病理学变化。

NC患猫的临床体征和体格检查异常是非特异性的，与其他胆道病变有相当大的重叠，包括但不限于LC以及胰腺炎和肠道疾病。此外，许多NC患猫在肠道、胰腺或二者中同时患有炎性疾病，这进一步混淆了对临床异常的解释。Callahan-Clark等（2011）发现ANC和CNC猫的临床体征或体格检查结果的频率没有差异。只有四个回顾性病例系列提供了关于具有组织病理学证实的NC患猫的特定临床体征和体格检查结果。不幸的是，四项研究报告的异常情况不一致；因此，无法提供详尽的摘要。然而，一些相关异常的报告相对一致，包括呕吐频率（73%，8/11）、体重减轻（62%，13/21）、厌食（55%，6/11）、黄疸（46%，21/46）和发热（35%，23/65）。前腹部疼痛仅在一个小病例系列中被报道，但相对常见（66%，4/6）。在文献中几乎没有报道在诊断之前主人观察到临床症状的持续时间，在两个病例系列中限于八只猫。报告的临床症状中位持续时间为4 天（范围1~42天）。大多数NC患猫在临床症状出现后的7~14天内接受评估，但在轻度病例中偶尔会持续数月。总体而言，疾病的严重程度可以从轻微到危及生命。

生化分析通常显示以下至少一种或多种肝酶活性增加：丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）或γ-谷氨酰转移酶（GGT），严重程度从轻度到严重。但是，在某些情况下可能不存在肝酶活性的增加。此外，与犬相比，NC患猫的肝酶活性模式更难以预测，并且通常没有明显地胆汁淤积。报道了猫AST（95-100%）、ALT（57-100%）、ALP（33-48%）和GGT（22%）的活性增加频率。高胆红素血症是一个相对常见的特征，报道的频率范围为69~83%。在一项研究中，肝酶活性和总胆红素浓度参数的分布包括以下中位数值：ANC患猫：ALT（117 U/L；范围 26~212 U/L；参考间隔（RI） 33~152 U/L），AST（100 U/L；范围 55~323 U/L；RI 1~37 U/L），ALP（350 U/L；范围 19~1935 U/L；RI，22~87 U/L），GGT（5 U/L；范围 5~7 U/L；RI 5~19 U/L），总胆红素（4.2 mg/dL；范围 2.7~9.1 mg/dL；RI 0.1~0.8 mg/dL）和CNC患猫：ALT（214 U/L；范围 12~2685），AST（169 U/L；范围 37~3181），ALP（83 U/L；范围 11~697 U/L），GGT（16 U/L；范围 5~41 U/L）和总胆红素（1.4 mg/dL；范围 0.3~24.9 mg/dL）。该研究的作者没有发现ANC和CNC患猫之间生化参数的任何临床相关差异。血液学结果各不相同，反映了全身炎症的严重程度。可以识别的异常包括白细胞增多症、白细胞减少带状中性粒细胞、中性粒细胞的毒性变化和轻度至中度非再生性贫血。

所有疑似肝胆疾病的猫都应评估凝血状态，特别是在经皮胆囊穿刺术（Percutaneous Cholecystocentesis，PUC）、肝脏细针抽吸和肝活检样本采集术之前。胆汁淤积性疾病可导致不可预测的变化，其特征在于重新平衡的凝血稳态，其中至少一种或多种原发性和继发性凝血以及纤维蛋白溶解异常，这可导致高凝状态或低凝状态。胆汁流量减少会导致包括维生素K在内的脂溶性分子吸收不良，在人类中，缺乏的严重程度与胆汁淤积的程度有关。凝血因子II、VII、IX和X以及包括蛋白C和蛋白S在内的抗凝介质都需要维生素K才能发挥活性；因此，维生素K缺乏介导的低凝状态有可能在猫中发展，就像在人类中一样。最近一项研究的结果发现，28%（5/18）胆汁淤积性肝病患猫存在纤维蛋白溶解过度。应进行的最小凝血试验包括凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间和血小板计数。如果可能的话，应该进行血栓弹力图，因为它可能比单独的常规凝血测试能更准确地预测凝血障碍。

兽医文献中缺乏描述与猫胆管炎/胆管肝炎的特定炎症表型相关的超声特征的信息。相反，回顾性观察研究报道将超声特征描述为一组炎症性胆道疾病（图3）。总体而言，肝实质的超声表现是多变的、非特异性的并且可能是不显著的；因此，它不能用于可靠地排除或诊断猫的NC。Marolf等（2012）报道，胆管炎/胆管肝炎患猫可表现正常（69%，18/26）、大（27%，7/26）或小（4%，1/26）的肝脏。据报道，肝脏的回声可表现正常（39 ~ 54%）、高回声（13% ~ 38%）或低回声（8 ~ 48%）。局灶性或多灶性结节罕见（8 ~ 17%）。胆道影像学表现可能不显著（48%，11/23），也可能表现各种异常，如肝内/肝外胆管扩张、胆囊扩张、胆囊“淤泥”增多和胆囊壁或胆管壁增厚。猫的正常CBD直径是 ≤ 4 mm。正常胆囊壁厚度 < 1 mm。不论炎症表型如何，通常报道的胆道超声异常包括胆囊壁厚度增加（15 ~ 83%），CBD扩张（31 ~ 50%）和胆囊“淤泥”增加（33 ~ 38%）。

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图3. 胆管炎/胆管肝炎患猫的超声图像。（A，B）8岁雌性已绝育家养短毛猫，患有中性粒细胞性胆管炎/胆囊炎和肝脏脂质沉积症。（A）肝实质弥漫性高回声（实心白色箭头）、深部超声信号过度衰减（白色V形）。相对于镰状脂肪垫（弯曲的白色箭头）肝脏呈高回声。（B）胆囊壁有轻度弥漫性增厚（实心白色箭头）。胆囊腔内有小叶、无定形回声物质（白色星号）。胆囊管扩张（双头白色箭头）。进行了超声引导的PUC，细菌培养鉴定出肠球菌生长。该猫通过住院支持性护理、食道饲管补充营养支持和药敏试验指导抗生素治疗成功。（C，D）13岁雌性已绝育家养短猫猫，患有与扁形吸虫相关的慢性胆管炎/胆囊炎。（C）胆囊壁呈弥漫性增厚、高回声，测量高达2 mm（虚线白线）。管腔内无回声物质。（D）胆囊管严重弥漫性扩张（双头白色箭头），未发现CBD（9.1 mm）阻塞。该猫室内饲养，可通过围栏进出。基线生化参数异常包括肝酶活性升高，AST[320 U/L；参考区间（RI） 13 ~ 43 U/L]，ALT（222 U/L；RI 32 ~ 83 U/L），ALP（433 U/L；RI 11 ~ 60 U/L），高胆红素血症（6.3mg/dL；RI 0.1 ~ 0.4mg/dL），低白蛋白血症（1.8mg/dL；RI 2.2 ~ 3.4g/dL）和高球蛋白血症（7.1g/dL；RI 3.4 ~ 5.3g/dL）。通过粪便沉降鉴定了扁形吸虫卵。这只猫住院了3天，进行支持治疗与吡喹酮（20mg/kg，SC，q24h，连续 4 天）。Images courtesy of Eric T. Hostnik DVM, MS, DACVR-DI, DACVR-EDI (Ohio State University, College of Veterinary Medicine) and Andrew Specht DVM, DACVIM (University of Florida, College of Veterinary Medicine).

最近的一项研究结果表明，疑似肝胆疾病患猫的胆囊超声表现可能有助于预测胆汁培养阳性，因为研究表明猫的细菌性胆汁是致病性的，胆汁的细菌培养阳性可用作诊断性拼图，以支持疑似肝胆疾病患猫诊断为NC、胆囊炎或二者兼有。重要的是，在NC和/或胆囊炎患猫中，细菌性胆汁不是唯一的发现，因为其他肝胆疾病患猫如LC、CC、肝脂质沉积症或肿瘤，偶尔也会发生细菌感染。

Policelli-Smith等（2017）报道，与胆囊外观不明显的猫相比，胆囊超声检查结果至少有一处或多处异常的猫细菌培养结果阳性的可能性要高21倍。与培养阳性几率增加相关的特定胆囊超声异常包括胆囊壁增厚（OR，6.7；95%CI，2.2 ~ 20.5）或存在“淤泥”（OR，3.2；95%CI，1.1 ~ 9.3）。总体而言，超声检查结果具有敏感性（96%；95%CI，78 ~ 99.9%），特异性（49%；95%CI，34.1 ~ 63.9%），阳性预测值（PPV；48%（95%CI，41 ~ 55%）和阴性预测值（NPV；96%；95%CI，77 ~ 99%），预测疑似肝胆疾病猫的胆汁培养阳性。高NPV（96%）表明，如果猫的胆囊超声检查正常，胆汁培养不太可能产生阳性结果。此外，低PPV（48%）表明，如果猫的胆囊超声检查异常，则预测培养阳性是不可靠的。必须谨慎解释这些结果，因为该回顾性研究中的几个变量未被考虑可能导致假阴性培养结果，从而夸大了NPV并降低了PPV。超声检查还将提供有关并发疾病或并发症如胰腺炎、肠道疾病（即IBD或淋巴瘤）、胆囊炎、胆石症、胆道破裂或EHBDO的信息；所有这些都可能影响临床决策和预后。

猫EHBDO的诊断可能很困难，但对于决定猫是否需要紧急手术干预或药物治疗至关重要。超声诊断EHBDO的标准包括直径超过5 mm的CBD扩张、肝内胆管扩张和确定的明显阻塞源（如胆总管结石、胆管淤积阻塞、肿瘤）（图3）。胆囊大小不是EHBDO的可靠指标，因为它在确诊梗阻的猫中可能表现正常，在没有梗阻的情况下可能扩张。

收集胆汁并随后送检细胞学检查和需氧/厌氧细菌培养可提供完整的诊断和可操作信息，应在疑似NC的猫中进行。胆汁可以通过超声引导的PUC或在剖腹探查手术或腹腔镜检查时进行的胆囊穿刺术来获得。经皮超声引导胆囊穿刺术具有微创、相对安全的优点，可以在诊断调查的早期提供临床相关信息。当由受过训练的专人操作和高危群体（例如气肿性胆囊炎、严重凝血病、血流动力学不稳定）进行PUC时，很少会遇到与PUC直接相关的主要并发症。在Griffin（2019）中可以找到PUC程序的视觉辅助描述。

胆汁的细胞学检查为临床医生提供了几个优势，诸如（1）指导初始抗生素治疗，（2）检测难以培养的细菌（例如螺杆菌属），（3）识别由于培养中大肠杆菌过度生长而可能遗漏的混合细菌群，（4）在没有细菌的情况下中性粒细胞炎症仍然具有临床相关性；（5）偶尔会发现非细菌病原体（扁形吸虫、弓形虫、白色念珠菌）或（6）肿瘤细胞（图4）。

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图4. 猫中性粒细胞性胆管炎/胆囊炎（A）和肝脏脂质沉积（B）的细胞学描述。（A）16 岁雄性已去势家养短毛猫，三体炎病史。样本中存在一些退化的中性粒细胞（黑色箭镞）和1×2-μm细菌棒聚集体（黑色箭头），其中含有不同量的模糊、无定形、蓝色物质（胆汁）。通过需氧细菌培养体鉴定为大肠杆菌。改良Wright染色，×100物镜。比例尺=20 μm。（B）8岁雌性已绝育家养短毛猫经细针抽吸诊断为肝脏脂质沉积的肝脏样本。肝细胞中的脂质积累和液滴（黑色箭头）。Wright-Giemsa染色，×50物镜。Images courtesy of Clark Broughton DVM (Texas A&M University, College of Veterinary Medicine), Mary Nabity DVM, PhD, DACVP (Texas A&M University, College of Veterinary Medicine) and Nina Randolph DVM (Ohio State University, College of Veterinary Medicine).

关于NC猫的细菌培养阳性率的信息很少。现有文献是有限的，最重要的是，由于其回顾性质和由此产生的不受控制的变量，扭曲了对报告结果的解释。关于特定炎症表型，抗生素用药史和培养方法的细节很少报道。来自一个猫胆囊炎或急性NC的小型病例系列的研究人员报道，所有6只猫都有至少一种细菌分离株的生长。另一项研究报道71%（5/7）的胰腺炎相关EHBDO猫和NC至少有一种细菌分离株生长。其他回顾性病例系列报道胆汁和/或肝脏细菌学阳性率较低（14 ~ 48%），但反映了所有肝胆疾病的猫，而不仅仅是NC患猫。最近的一项回顾性研究发现，50%（6/12）的NC患猫使用FISH鉴定了肝内细菌。这些结果突出了FISH在鉴定具有阴性细菌培养结果的NC患猫的肝内细菌中可能具有的补充作用。

肝活检样品的组织病理学是确诊所必需的，并且可以通过剖腹手术、腹腔镜检查或通过超声引导的经皮针芯（即Tru-Cut）方法获得。每种技术都有其优缺点，必须根据具体情况加以考虑。剖腹手术中的楔形肝活检是获得诊断的最佳方法，推荐用于疑似EHBDO的猫。剖腹手术还具有可视化和取样肝外结构的额外益处，但与其他方法相比具有更高的发病率，并且可能不适合不稳定的猫。腹腔镜已成为剖腹手术的微创诊断和治疗选择。Robertson等于2014年建议在没有EHBDO的疑似肝胆疾病患猫中使用腹腔镜进行肝活检；然而，缺乏比较腹腔镜肝活检与楔形活检的诊断准确性的发表数据。应考虑同时从猫的小肠和胰腺采集活检样本，这些样在麻醉保持稳定时收集肝脏活组织检查之后进行。在这些器官中诊断并发炎性疾病（或消化道淋巴瘤）的相对高频率支持其获得的基本原理，因为它可能影响长期预后和治疗。Tru-Cut针芯法有几个吸引人的特点，这些特点有助于其在肝胆疾病患猫中的推广使用，包括快速样品采集、由受过训练的专人进行时并发症风险低，并且通常比其他方法便宜。虽然与猫Tru-Cut针芯活检法相关的并发症并不常见，但它们确实可能危及生命。主要缺点是可能无法检索代表原发性肝病的样本。在一项研究中报道了Tru-Cut针芯活检诊断，仅在48%的病例中与楔形活检相关。Rothuizen＆Twedt（2009）对肝活检技术进行了全面的回顾。无论采样方法如何，都应从多个肝叶获得活检样本，因为个体猫的疾病严重程度可能差异很大。

对于不稳定的猫或猫主人不愿意进行肝活检时，应考虑通过超声引导下细针抽吸对肝脏进行细胞学检查。细胞学可支持淋巴瘤或并发肝脏脂质沉积的诊断（图4）。当肝脏的细胞学检查仅检测到肝脏脂质沉积时，临床医生不能排除浸润性肝病。偶尔可以检测到中性粒细胞炎症，但这是一个非特异性发现，细菌很少被检出。因此，肝脏细胞学评估的主要目的是排除其他临床相关的浸润性疾病或确定猫是否也患有肝脏脂质沉积。偶尔会出现腹膜腔积液，但在猫再水合之前可能不明显。如果需要，应对液体进行取样并进行体腔液分析、细胞学检查和可能的细菌学检查。与胆汁性腹膜炎相一致的液体细胞学检查结果包括金黄色、绿色或黑棕色色素游离或在巨噬细胞内或粘液物质湖（白色胆汁）内。如果怀疑胆汁性腹膜炎，但液体细胞学评估尚不明确，则需要评估液体中的胆红素浓度。腹腔液胆红素浓度，高于血胆红素浓度的两倍以上，是可以确诊的。

虽然组织病理学被认为是建立NC诊断的金标准，但由于诸如不稳定患者的高风险或缺乏主人同意等因素，通常无法获得肝活检。代替组织病理学，临床医生被迫结合临床体征、体格检查结果、血液学/生化结果、影像学结果、胆汁/肝脏细胞学检查、细菌培养和对治疗的反应来建立推定诊断。

关于最佳治疗的共识尚未确定；因此，以下建议基于轶事临床经验和对现有文献的回顾。疑似NC患猫应入院。对于患有轻度疾病（例如水合正常和轻度临床病理异常）的稳定猫中可以考虑门诊治疗。然后，治疗干预取决于疾病的严重程度、合并症和可能需要手术干预的临床相关并发症的存在，例如胆囊炎、胆石症、胆道肿瘤、EHBDO和胆道破裂。抗生素是治疗的基础，药物选择应基于细菌培养和药敏试验结果。具有广谱（革兰氏阴性革兰氏阳需氧菌和厌氧菌）覆盖的抗生素应在中度至重度病例、细菌培养结果待定和没有进行培养的猫中施用。单一抗生素最初可用于轻度病例，无需进行培养，并根据临床和临床病理反应进行调整（如果需要）。不应推迟这些猫的抗生素给药以收集胆汁进行细菌学检测。临床失代偿和死亡的风险远远超过获得假阴性细菌培养结果的可能性。来自胆汁和/或肝组织中最常分离的细菌是肠道来源的需氧和厌氧细菌，包括大肠杆菌、肠球菌属、梭菌属等。

Wagner等人（2007）和Pashmakova等人（2017）报道了从疑似肝胆疾病犬猫的胆汁和/或肝脏培养的细菌分离物的抗生素敏感性结果。Wagner等（2007）发现67%和82%的大肠杆菌分离株分别对阿莫西林/克拉维酸和环丙沙星敏感。在同一项研究中，100%和86%的肠球菌菌株分别对阿莫西林/克拉维酸和环丙沙星敏感。Pashmakova等人（2017）的研究发现，大肠杆菌分离株具有以下抗生素敏感性结果：阿莫西林/克拉维酸盐（百分比，测试菌株总数；33%，6）、头孢泊肟（66%，6）、恩诺沙星（83%，6）、四环素（83%，6）和甲氧苄啶-磺胺甲恶唑（100%），6）。根据该研究肠球菌属的分布，分离株包括氨苄青霉素（83%，6）、氯霉素（86%，7）、恩诺沙星（14%，7）和四环素（57%，7）。没有进行肠球菌属，阿莫西林/克拉维酸、头孢泊肟和甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑的药敏试验。这些细菌敏感性结果应谨慎解释，因为当时的未知影响以及随后出现的抗生素耐药性可能对其目前直接应用于猫产生影响。

目前的建议是用抗生素治疗4~6 周，但缺乏支持这种治疗持续时间的证据。急性（中性粒细胞）胆管炎患者的抗生素给药持续时间存在争议。描述⼈类急性胆管炎治疗的国际参考资料《2018 年东京指南》建议在控制感染源后使用抗生素 4~7 天，但肠球菌或链球菌除外，其中 2 周是被推荐的。法国传染病协会建议在用胆汁引流控制感染源后给予3天抗生素。人类感染的源头控制通常转化为治疗性胆汁引流，通过胆囊造口管临时改道或疑似胆囊炎或胆石症的胆囊切除术治疗。目前，大多数NC患猫没有完成“源头控制”，因此在猫中不能使用人类使用的短程抗生素方案。对于临床医生来说，寻找和治疗会使猫易患NC复发的疾病也很重要，例如胆石症、胰腺炎、肠道疾病（IBD或淋巴瘤）或部分EHBDO。

大多数猫需要营养支持来治疗或预防并发的肝脏脂质沉积，最好通过放置食道饲管或鼻食道/胃管来实现。对于不稳定的猫或者当猫主人不接受放置食道饲管时，鼻食道/胃管是可行的短期选择。Webb（2018）对食道饲管和鼻食道/胃管进行了回顾，其中包括用于放置的视觉辅助装置。对于疾病程度较轻且病情稳定的猫，可以尝试口服食欲促进剂，但如果在5~7天内自愿进食不超过静息能量需求（Resting Energy Requirements，RER）的80%时，应进行食道饲管留置。猫每日能量需求计算：70×（体重kg）0.75，和体重≥ 2kg时：70 + （30×体重kg）。为猫配制易消化的高蛋白饮食（5 ~ 6g/100 kcal）、脂肪和低碳水化合物，如标准罐装或液体“恢复”或“最大卡路里”饮食通常是成功的。最佳饮食类型尚不清楚，并会因并发的合并症而异。例如，喂食患有肝性脑病或严重氮质血症的猫的饮食应该含有较低的蛋白质（3 ~ 4g/100 kcal）。无论饮食类型如何，都应缓慢重新引入，以减轻再饲喂综合征的风险。实现100%RER的具体时间表将视具体情况而定。通常建议目标是在3~4天内达到完整的RER ，但需根据包括体重、体格检查和临床病理结果在内的系列评估进行调整。补充喂养应持续进行，直到猫自愿进食 ≥ 其RER的75%。

大多数猫都需要静脉输注晶体液。电解质紊乱（例如磷、钾和镁的缺乏）很常见，应通过静脉纠正。其他常用的治疗方法包括止吐药（如马罗匹坦和昂丹司琼）以及保肝药，如熊去氧胆酸（UDCA）、S-腺苷甲硫氨酸（SAMe）、N-乙酰半胱氨酸（NAC）、水飞蓟素和维生素E。肝胆疾病患猫的细胞保护剂在Webster＆Cooper（2009）的全面综述中可以找到。Lidbury等（2016）发现了肝性脑病猫的具体治疗注意事项。肝脏对于猫体内许多水溶性维生素的储存和活化至关重要，包括硫胺素和钴胺素；因此，伴有或不伴有肝脏脂质沉积的肝胆疾病患猫缺乏风险增加。因此，通常建议给这些猫补充钴胺素（开始250μg，SC，q7d）和强化的复合维生素B溶液（2mL/L液体混合）。

以抗炎剂量给药的皮质类固醇 [泼尼松龙；（1.0 ~ 1.5 mg/kg，q24h）]可能适用于一些NC患猫，这些猫在抗生素和其他辅助干预措施治疗后2周，无明显临床改善，或者在此之前出现临床恶化。如果发生临床恶化，则必须在开始皮质类固醇治疗前排除可能需要手术的合并症或并发症，如胆道破裂或EHBDO。抗生素和其他支持治疗应与泼尼松龙同时继续进行。泼尼松龙治疗的最佳持续时间根据具体情况而异，但通常旨在于4 ~ 8周内逐渐停药或以最低有效剂量使用以减轻临床症状。有些猫可以逐渐停药，而另一些则需要长期治疗。一些NC患猫从皮质类固醇中受益的具体原因尚不清楚，但一些理论包括（1）并发慢性胰腺炎或肠道疾病（例如IBD或淋巴瘤），（2）潜在的免疫介导的疾病机制和（3）减少组织水肿，改善胆汁流量。最终建议在确诊或怀疑并发慢性肠道炎症的猫进行食物排除试验。

完全EHBDO患猫需要及时进行外科手术干预，例如胆总管结石、胆汁淤积阻塞或肿瘤（如CBD、胰腺或十二指肠）。当猫稳定时，应考虑治疗性超声引导PUC作为最终手术干预的桥梁。此外，胆汁性和/或脓毒性腹膜炎患猫以及影像学结果诊断或提示胆道破裂的病例需要紧急手术干预。即使在没有EHBDO的情况下，当影像学结果显示严重和/或气肿性胆囊炎时，也建议手术。疑似部分或暂时性EHBDO，如胰腺炎或胆管炎，应进行药物治疗，仅在难治性病例中进行手术治疗。恢复胆汁流动的手术包括（1）临时手术：胆总管支架置入术和胆囊造口管放置术或（2）永久性手术：胆囊切除术和胆肠分流术。具体技术往往受到术中发现的严重影响。

已发表的NC患猫的结果数据很少。如果积极治疗，NC患猫的预后通常良好，但可能受到严重并发疾病的影响，如EHBDO、肿瘤、急性坏死性胰腺炎、败血症、多器官功能障碍综合征或胆道破裂。Gagne等（1999）报道NC患猫的总体平均存活时间为29.3个月，其中47%（7/15）、40%（6/15）和13%（2/15）的猫分别存活不到1年、1~5年和 5年以上 。存活不到1年的大多数猫（71%；5/7）患有严重的并发疾病，可能直接或间接导致其死亡（例如猫传染性腹膜炎、淋巴瘤、慢性肾病、糖尿病和IBD）。鉴于围手术期死亡率高，可以合理地假设需要手术干预的NC和EHBDO猫比不需要手术干预的患猫预后更差。Mayhew等（2002）发现EHBDO和潜在肿瘤或炎症性疾病（如胆管炎、胰腺炎、胆石症、胆囊炎）的猫术后3天内死亡率为100% 天、术后7天内死亡率为40%。最近的一项研究发现，炎症性疾病作为EHBDO根本原因的猫预后在术后可能良好，69%（9/13）的猫存活到出院，总体中位生存时间为255 天（范围，4~2196 天）。

淋巴细胞学胆管炎/胆管肝炎 LC

淋巴细胞性胆管炎/胆管肝炎与NC竞争成为猫的主要炎性肝胆疾病。WSAVA肝脏标准化组在组织学上将LC定义为门静脉区域小淋巴细胞浸润，伴有不同程度的纤维化和胆管增生。淋巴细胞也可以在胆管上皮周围或内部被识别，但不是该疾病的必需特征（图5）。在这个定义的范围内工作，有广泛一致的组织学特征，促成了用于描述疾病的各种术语（即非化脓性胆管炎/胆管肝炎、淋巴细胞性门静脉肝炎和进行性淋巴细胞性胆管炎/胆管肝炎）。目前，尚不清楚组织学特征的范围是否可以反映疾病的慢性，或者可能反映更大的LC综合征的不同表型实体。相对常见的组织学变化组合包括主要在门静脉区域的小淋巴细胞浸润、不同程度的门静脉纤维化和胆管或卵圆细胞增殖。一些猫的淋巴细胞浸润在胆管上皮内或紧邻胆管上皮（即胆管靶向），并且具有不同程度的炎症、胆管周围纤维化和进行性胆管减少症。然后，有些猫的浸润性淋巴细胞增多，很难和高分化淋巴瘤鉴别。

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图5. 淋巴细胞性胆管炎。淋巴细胞性（A）和慢性淋巴细胞性（B至D）胆管炎患猫的肝活检；图像（C）和（D）来自同一病例。浸润和扩张门静脉周围间质并不同程度地浸润到周围肝实质中的是小淋巴细胞的聚集体（A~D）。伴随这些淋巴细胞的是胆管分布数量的增加（胆管增生；黑色箭头）。在慢性淋巴细胞病例中，胆管内衬不规则的立方至柱状胆管上皮（B）排列，并且经常被中等量的纤维化环绕（在B中用黑色星号突出显示，但在C和D中也存在）。在（C）和（D）中，胆管不规则/受损，可能导致胆管减少，门静脉周围肝细胞含有少量黄褐色色素（继发性铜积累；D，黑色箭头）。除淋巴细胞浸润外，门静脉周围间质还被少量泡沫巨噬细胞浸润（D）。苏木精和伊红染色。Images courtesy of John Cullen VMD, PhD, DACVP (North Carolina State University, College of Veterinary Medicine) and Sylvia Ferguson DVM, PhD, DACVP (Midwestern University College of Veterinary Medicine).

任何年龄、品种或性别的猫都可能被诊断为LC。报道的诊断时中位/平均年龄为4.4 ~ 15岁（范围0.4 ~ 21 岁）。总的来说，一些回顾性研究报道了波斯猫的品种倾向性。最近的一项流行病学调查结果发现，暹罗猫和缅甸猫罹患LC的风险增加。同样，荷兰的一项回顾性研究发现挪威森林猫易患。在英国的另一项流行病学调查中未发现品种关联。雄性和雌性猫患病病例似乎相同，尽管两项研究表明雄性可能居多。

猫发生LC的具体原因仍然是难以捉摸的，但基于对文献的集体评估，怀疑免疫介导的发病机理，包括（1）主要是CD3+T淋巴细胞围绕胆管并浸润门静脉/门静脉周围区域和胆管上皮，（2）CD79+B淋巴细胞聚集体的门静脉分布，（3）主要组织相容性复合体II类的区域表达，（4）胆管破坏和胆管减少和（5）免疫抑制剂的临床和组织学改善。虽然免疫介导的病因学的证据令人信服，但是引发和/或持续异常炎症过程的潜在触发因素是未知的。

一些作者提出了原发性硬化性胆管炎（Primary Sclerosing Cholangitis，PSC）的推论，这是一种人类自身免疫性炎症性胆道疾病，可为猫的LC提供潜在的病理机制见解。组织学上，PSC的特征在于门静脉区域的淋巴细胞炎症，在疾病的早期阶段伴有或不伴有胆管上皮浸润，其严重程度进展以包括肝实质、胆管减少症和纤维化。遗传和环境因素是重要原因，但尚未确定疾病的明确诱因。一项大型全基因组关联研究发现与支持T淋巴细胞致病作用的人类白细胞抗原密切相关。类似的基于基因组的研究尚未在猫中进行，但高风险品种（例如波斯猫、暹罗猫、缅甸猫和挪威森林猫）的可变地理分布也可以支持遗传和环境之间的类似相互作用。

PSC最重要的临床危险因素是IBD的存在，约70%的人患有该疾病。据报道，LC患猫会同时出现肠道、胰腺或二者的并发炎性疾病。最近一项前瞻性研究的调查发现，来自希腊的80%（20/25）LC患猫并发炎症性疾病，并发IBD（60%，15/25）或合并慢性胰腺炎（即三体炎；20%，5/25）。在人类中，肠道生态失调和炎症介质据称是这种炎症性疾病偶联的中心。肠道生态失调可导致微生物通过CBD或门静脉循环进入胆道系统。然后，细菌可以改变胆道微生物组并导致耐受性丧失，或者作为直接感染性病原体引发一系列炎症，并在清除后持续存在。猫“共同通道”胰胆管和IBD相关的生态失调可能增加微生物和/或炎症介质最终进入胆道系统的可能性。缺乏支持猫直接感染联系的证据。虽然在诊断时LC猫的胆汁/肝脏中很少发现细菌，但它们的缺失并不排除最初直接细菌触发的可能性。此外，尚未探索LC患猫的胆汁微生物组成。

LC患猫可能是亚临床的，在常规检查中偶然发现肝酶活性异常后开始进行诊断性检查。这与统一表现出临床症状的NC患猫形成鲜明对比。有趣的是，多达50%的PSC患者最初是无症状的，并在发现肝酶活性增加后被诊断出。大多数具有临床症状的LC患猫在数周至数年内具有缓慢进展的长期病史，但是这些猫中的大多数在评估前几个月存在引起主人注意的临床症状。临床症状可能是偶发性的，包括体重减轻、多食、厌食、食欲减退、呕吐、黄疸和嗜睡。一项研究中最常记录的临床症状是体重减轻（78%，18/23）、黄疸（65%，15/23）、厌食（52%，12/23）、呕吐（48%，11/23）和精神萎靡（48%，11/23）。有关报告的体格检查结果的细节很少，即使存在，也不完整或不一致。两项仅包括LC患猫的回顾性研究分别发现38%（15/40）和30%（12/40）存在腹水和肝肿大。在21只猫群中没有发现发热。这两项研究都包括具有相似组织学异常的猫；因此，报告的检查结果可能是特定形态实体或疾病阶段所特有的。一般来说，有些患者体格检查结果并不显著，有些则包括脱水、腹水、黄疸、肝肿大、发热，以及与肝性脑病相符的体征（例如抽搐、精神迟钝、流涎）。

生化参数异常与NC患猫类似地可变。大多数猫，但不是全部，ALT、AST、ALP或GGT中至少有一种或多种增加，范围从轻度到重度。只有两个回顾性研究少于三只猫提供了全面的生化结果。从这些研究中，猫ALP或ALT活性增加的频率分别为32 ~ 64%和52 ~ 64%。前面提到的研究仅包括总共39只猫的生化数据，并且不包括GGT或AST酶活性。高胆红素血症的鉴定不一致，且其存在和严重程度可能是偶发的。此外，高胆红素血症偶尔会在肝酶活性不增加的情况下出现。据报道，在诊断时，28%（7/25） ~ 43%（6/14）患猫存在高胆红素血症。高球蛋白血症很常见，但与NC或其他肝胆疾病没有区别。血液学结果各不相同，但通常不显著，这与NC患猫相反。

许多辅助诊断测试（例如腹部超声检查、凝血测试和血清钴胺素/叶酸浓度）与针对NC所述的测试重叠。没有超声特征可以区分LC和NC。超声检查可以提供有关并发疾病存在的信息。并发EHBDO是可能的，但发生频率远低于NC。应评估凝血状态，特别是在手术前。应通过超声引导的PUC或在剖腹手术/腹腔镜检查期间进行的胆囊穿刺术收集胆汁，并送检细胞学检查和细菌学培养鉴定，因为LC患猫可能并发继发性细菌感染（图4）。

确诊需要肝活检样本的组织病理学检查。疾病的存在和严重程度在个体猫的肝脏内可能有很大差异，因此活检样本应从多个肝叶获得。疑似LC患猫的最小染色组应包括常规苏木精和伊红、Masson三色和免疫组织化学检测T淋巴细胞、B淋巴细胞和胆管上皮细胞（细胞角蛋白）。染色和免疫组织化学测试的结合改善了疾病的表征并促进了对分化良好的小细胞淋巴瘤的区分。Warren等（2011）发现胆管靶向、胆管减少、胆管周围纤维化、B淋巴细胞聚集体和门静脉脂肪肉芽肿在LC患猫中更为常见，因此有助于区分LC和肝淋巴瘤。在同一项研究中，T细胞受体被认为有助于作为辅助诊断程序，但应避免作为独立测试。麻醉状态稳定时应考虑收集肝活检组织后从猫的小肠和胰腺获取活检样本。在这些器官中诊断并发炎性疾病（或淋巴瘤）的相对高频率支持其获得的基本原理，因为它可能影响长期预后和治疗。

缺乏对LC猫进行最佳治疗的大型临床试验；因此，以下建议是基于小型非对照性回顾性病例系列和轶事临床经验的结果。LC患猫的初始治疗方法与NC治疗相似，给予广谱抗生素、补充肠内营养、保肝药物、B族维生素、具有电解质支持的静脉输液和任何其他辅助干预措施，视具体情况而有所不同。抗生素治疗是根据培养的胆汁/肝组织细菌的敏感性结果量身定制的，持续3 ~ 4周。细菌学结果为阴性患猫，建议给予2 周的抗生素。

长期治疗需要在组织病理学确认疾病后开始免疫调节。本研究建议在猫并发细菌感染时，以抗炎剂量的泼尼松龙（1.0~1.5 mg/kg/d）与抗生素联合用药。对细菌学结果阴性患猫和完全治疗细菌感染后的患猫，建议使用免疫抑制剂量的泼尼松龙（2~4 mg/kg/d）。熊去氧胆酸（Ursodexoychilic acid，UDCA）是长期治疗的常见组成部分，因为它具有理论上的免疫调节作用和PSC患者所证实的外推益处。一项回顾性研究发现，与猫的UDCA相比，泼尼松龙治疗表现更大的组织学改善；然而，在该研究中接受UDCA治疗的猫具有较不严重的基线组织病理学炎症并且该群组很小（泼尼松龙，n=5；UDCA，n=4）。在同一研究者的另一项小型回顾性研究中，与UDCA单药治疗相比，单用泼尼松龙治疗的患猫存活时间更长。Center（2009）建议考虑与甲硝唑合用，因为它具有潜在的免疫调节特性，并有助于控制相关的IBD。对治疗的反应基于对临床症状和生化参数的评估，而不是对肝活检样品进行重复的组织病理学检查。完全缓解的特征是症状消失以及肝酶活性和总胆红素浓度正常化；然而，在一些猫中可能发生肝酶活性和总胆红素浓度的短暂周期性轻度升高。与LC相关的潜在并发症包括细菌性胆管炎、胆石症、胆囊炎和胆管狭窄。建议每4 ~ 6个月进行一次系列检查，因为生化变化可能先于明显的临床症状。泼尼松龙的剂量在4 ~ 6个月内逐渐减少，直至确定可防止临床症状并维持正常肝酶活性和总胆红素浓度的最低剂量。肝脏保护剂应长期给药。

对泼尼松龙没有完全反应或在治疗期间复发的猫可能需要额外的免疫抑制治疗。苯丁酸氮芥是LC患猫中最常用的二线免疫抑制药物。最佳剂量尚未确定，但Center（2009年）建议（2mg，口服，最初q24h，之后q2d）。Center（2009）还建议在严重难治性病例中使用甲氨蝶呤作为三线免疫抑制剂用药。甲氨蝶呤具有很强的免疫抑制作用，应谨慎使用并警惕监测药物相关并发症。

LC患猫预后不一。对文献的集体回顾支持这一观点，一些猫没有存活到出院，另一些猫在初次诊断后存活了长达7年。即使是有严重临床症状（例如黄疸、腹水）和形态异常（例如胆道破坏、胆管减少症、纤维化）的猫也可以对治疗有反应并存活多年。一项回顾性生存研究发现，用泼尼松龙或UDCA治疗的LC猫的总中位生存期为795 天，1、2、3年的存活率 分别为74%、56%和35%。在同一项研究中，相比家养短毛猫和接受泼尼松龙治疗的猫，纯种猫（风险比（HR），84；95%CI，3.1~2279.4）和接受UDCA治疗猫（HR，25.1；95%CI，1.0~652.2）存活时间可能更短。已经在人类PSC患者中发现了几个预后变量，这些变量未来值得在LC患猫中评估，例如组织学分期、年龄、诊断时IBD的和共存以及治疗期间的总胆红素浓度和肝酶活性。

与肝吸虫感染相关的慢性胆管炎/胆管肝炎 CC

据报道感染猫的肝吸虫包括后睾科（Opisthorchis species/后睾吸虫属、Metorchis species/次睾吸虫属、Amphimerus species/两边吸虫属和Clonorchis species/华支睾吸虫属【译者：国内常见吸虫种类】）和双腔科（Platynosomum species/扁形吸虫属）吸虫。扁形吸虫属是最常报道影响猫的肝吸虫，将成为本节综述的重点。这种吸虫在世界范围内发生，并在热带和亚热带地区流行。巴西、不列颠圭亚那、开曼群岛、哥伦比亚、古巴、库拉索岛、博奈尔岛和阿鲁巴、印度尼西亚、马来西亚、墨西哥、巴布亚新几内亚、尼日利亚、波多黎各、圣基茨、泰国、委内瑞拉、特立尼达和多巴哥以及美国各地（如佛罗里达州和夏威夷）。感染的流行程度因地理区域和流浪猫的密度而异。报道患病率最高的国家包括马来西亚（73%）、圣基茨（81%）、墨西哥（45%）和巴西（43%）。主要限制于室内饲养猫的地区，发生率急剧下降。例如，圣基茨流浪猫和有主猫的患病率分别为81%和6.8%。巴西的一项研究也报道了这种模式，流浪猫（42%）感染的发生率明显高于室内猫（7.1%）。

蜥蜴、壁虎和海洋蟾蜍通过被捕食将感染传播给猫。最近的一项实验研究表明，小鼠也可能是一种促成宿主。感染性囊蚴消耗了感染的中间宿主后，会脱囊并通过十二指肠小乳头移动至CBD，最终迁移至胆囊和肝内小胆管。成虫的成熟需要8~12 周，此时虫卵被释放到胆汁和肠道中。一项研究报道的寄生虫负荷中值为7只吸虫/猫（范围为1~219只吸虫/猫），相比胆囊（6.8%），更常见于肝内胆管（82.1%）。然而，寄生虫负担是可变的，另一项研究的结果显示平均为110.4只吸虫/猫（范围为1~843只吸虫/猫）。

在流行地区，大多数扁形吸虫患猫都是亚临床的。据称，临床症状的严重程度取决于寄生虫负荷、感染的长期性和个体对感染的免疫应答。寄生虫负荷低（即 <125只吸虫/猫）的猫不太可能表现出临床症状，甚至高负担（>1000只吸虫/猫）通常也能很好耐受。已报道的自然感染患猫的临床症状包括厌食、体重减轻、嗜睡、腹泻、呕吐和黄疸。

自然发生的扁形吸虫感染患猫评估临床病变，可能肝酶活性和总胆红素浓度增加。试验性感染患猫在接种病原后不久可能会出现肝酶活性和总胆红素的短暂紊乱。在该试验性研究中，一小部分猫的临床病理学异常复发，这与慢性期临床症状的复发一致。

与NC或LC患猫类似，腹部超声检查可能不显著或可以识别非特异性变化（图3）。最近一项研究发现，30%（8/27）和56%（15/27）的扁形吸虫感染患猫肝脏和CBD超声检查结果正常。在19只肝脏超声检查异常的猫中，最常见的变化包括高回声（59%，16/27）、异质性（48%，13/27）和肿大（22%，6/27），中位CBD直径为3.9 mm（IQR，2.85~5.25mm），其中 22%（6/27）的猫CBD直径大于5 mm。胆囊壁增厚（即≥ 1 mm）在所有猫中发生，并且26%（7/27）的猫胆囊壁超过2mm厚且高回声。37%（10/27）的猫发现了胆囊“淤泥”。

通过粪便检查或胆汁细胞学评估检测虫卵可用于诊断（图6）。有时，可以通过超声引导的肝脏细针抽吸细胞学鉴定虫卵（图6）。至少有四种不同的粪便方法可用于诊断猫的扁形吸虫，包括直接涂片、硫酸锌、福尔马林-乙醚沉降和用Sheather蔗糖悬浮液进行双重离心，后者被最近一项研究的研究人员吹捧为最敏感的技术。粪便检查可能无法识别虫卵，因为脱落密度不同、寄生虫负荷低，虫卵形态不一致（未成熟和胚胎形式）和偶发的虫卵通道，特别是随着EHBDO的发展。一项研究强调了单次粪便检查检测虫卵敏感性的不一致，其中只有35%（77/222）扁形吸虫患猫可检出虫卵。粪便卵细胞计数阴性，但临床仍高度怀疑扁形吸虫感染的猫，需进行连续粪便检查或胆汁细胞学评估。最近一项研究在所有扁形吸虫感染猫的胆汁细胞学评估中发现了虫卵，胆汁中的虫卵数量明显高于粪便。肝脏的组织病理学检查通常显示不同程度的胆管炎/胆管肝炎、胆管扩张、胆道增生和纤维化（图7）。炎性细胞浸润由多种炎性细胞组成，其可能因慢性、继发性细菌性胆管炎和个体猫的免疫应答而异。一些猫主要有淋巴细胞和浆细胞，而另一些则有嗜酸性粒细胞和中性粒细胞浸润。可在扩张的胆管腔内识别虫卵和成虫。慢性胆囊炎的组织学证据很常见。

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图6. （A，B）超声引导下高回声肝脏结节细针抽吸物和（C）扁形吸虫感染猫胆汁细胞学的描述。（A，B）7岁雌性已绝育家养短毛猫，有几个月的厌食史、体重减轻和肝酶活性增加的病史。可见许多大的圆形至椭圆形结构，与Platynosomum fastosum/法斯特平体吸虫虫卵（黑色箭头）一致，与嵌入核蛋白物质（白色星号）的中性粒细胞混合。还可见几簇均匀出现的胆道上皮（黑色V形），与胆道增生一致，以及一些具有黏性的轻度非典型肝细胞片（黑色箭簇）。Wright Giemsa染色，（A）×50物镜，（B）×20物镜。（C）五岁雌性已绝育家养短毛猫，有一周的厌食史和肝酶活性增加。该制片由无定形至流动的、偶尔呈球状的淡紫色至淡嗜碱性背景上的可变嗜碱性物质组成。可见一些椭圆形、黄褐色到绿色的结构，大约25~30 μm×35~40μm，其形态与扁形吸虫虫卵（黑色箭头）一致。它们具有光泽的外观、薄的深褐色边缘和偶尔的颗粒状内部结构。还可见空心/破裂形式（黑色箭簇）。粪便沉降试验回收了罕见的Platynosomum concinnum/优美平体吸虫虫卵。Wright-Giemsa染色，×40物镜。Images courtesy of Kamila Sandoval DVM (University of Florida, College of Veterinary Medicine) and Francisco O. Conrado DVM, MSc,DACVP (Tufts University, Cummings School of Veterinary Medicine).

图7. 慢性胆管炎、纤维化、淋巴浆细胞性和嗜酸性粒细胞性，伴肝内成虫，Platynosomum fastosum/法斯特平体吸虫。（A，B）门静脉区多灶性扩张，并导致邻近肝实质受压。胆管扩张、胆管数量增加（胆管增生）、周围有明显的纤维化（黑色星号），有时桥接相邻的门静脉区域。在增殖的纤维结缔组织内混合有轻度至中度的淋巴浆细胞和嗜酸性粒细胞浸润（插图；箭簇表示浆细胞；黑色箭头表示嗜酸性粒细胞）。（C）胆管腔内的成虫纵向和横切面（组织切片长达1.7cm），外皮为睾丸（T），消化道由（成对盲肠C）组成，海绵状薄壁组织（P），吸盘（S），子宫多、不对称、黄褐色、长达40μm，厚壳的卵含有毛蚴。苏木精和伊红染色。

Images courtesy of Pompei Bolfa DVM, MSc, PhD, DACVP (Ross University, School of Veterinary Medicine).

吡喹酮的推荐剂量为20 mg/kg，IM，q24h，连续三天。尽管成功消除了成虫，但猫在治疗后仍可继续间歇性地产卵长达9 周。Lathroum等人（2018）建议在 第一次治疗后12周进行重复治疗，可能是有益的，因其可在临近初始治疗时消耗的囊蚴成熟提供足够的时间。要考虑的辅助治疗将取决于疾病的严重程度，但通常包括泼尼松龙（口服1 ~ 1.5 mg/kg，q24h）、保肝药和广谱抗生素。已报道并发细菌性中性粒细胞性胆管炎/胆囊炎；尽管尚未调查其总体患病率。必要时应提高额外的支持性治疗，包括静脉输液治疗、电解质异常纠正、止吐药和营养支持。

预后取决于诊断时感染猫的临床疾病程度。预计亚临床猫在偶然发现肝酶活性增加或常规健康评估粪便检查后被诊断出的猫预后良好。大多数猫，即使胆道严重改变和严重胆囊炎，寄生虫负荷高，往往缺乏临床症状，并且对吡喹酮有反应，无需额外的支持治疗。因此，如果猫因扁形吸虫感染而表现临床异常，则会出现更严重的肝功能障碍和并发症，且预后谨慎。

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​（来自于猫片）

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