文献解读 | 全外显子测序在新生儿遗传代谢病筛查中的作用

近日，来自加州大学伯克利分校、加州大学旧金山分校、塔塔咨询服务公司以及华盛顿大学西雅图分校等机构的研究人员联合在《Nature Medicine》学术期刊上发表了一篇题为《外显子组测序在新生儿先天性遗传代谢病筛查中的作用》(The role of exome sequencing in newborn screening for inborn errors of metabolism) 的文章 [1]。该研究收集了来自美国加州新生儿筛查项目的1190例新生儿干血片样本，其中包含805例患有遗传代谢病的样本以及385例在串联质谱筛查中为假阳性的样本。作者对上述样本进行了外显子组测序 (WES)，通过建立相应的基因变异分析模型用于遗传代谢病的检测评价，最终发现 将WES作为串联质谱初筛阳性后的二级检测手段可以很大程度减少串联质谱筛查的假阳性结果 (图1)，促进遗传代谢病病患的及时诊断和有效干预治疗。

图1：串联质谱筛查阳性后的WES二级检测可有效降低假阳性，避免非必要的额外转诊 [1]

随着基因测序技术的快速发展和广泛应用，二代测序技术已成为遗传性疾病临床辅助诊断必不可少的利器。得益于新生儿疾病筛查 (简称为新筛) 的病种绝大多数为病因明确、研究深入的单基因遗传病，二代测序技术在新筛疑似阳性病例的后续确诊工作中有得天独厚的优势，由此有关运用二代测序技术是否可用于开展新生儿疾病筛查的讨论也不绝于耳 [2]。2013年美国国立卫生研究院 (NIH) 率先宣布为4项新生儿基因筛查项目提供5年累计2500万美金的项目经费支持，从而拉开了新生儿基因筛查研究和应用探索的序幕 (图2)。然而直到如今，有关新生儿基因筛查在群体规模中的效果评价依然缺乏。 本研究首次报道了人群规模的新生儿遗传代谢病WES检测效果的评价结果，而且建立了具体的WES分析流程用于遗传代谢病阳性的判定，为基因测序技术如何纳入新生儿出生缺陷三级防控体系提供了有力的证据和支持。

图2：美国NIH项目资助基因测序技术用于新生儿筛查的公告 (截图来自https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-program-explores-use-genomic-sequencing-newborn-healthcare)

无独有偶，华大基因于2017年发表过类似的一篇针对新生儿初筛疑似阳性剩余样本开展靶向二代基因测序检测 (TNGS) 的研究文章 [3]。 作者根据与上述文章类似的基因突变分析流程，并结合代谢表型数据建立了一套分子诊断标准，成功发现有43%样本可判定为分子诊断阳性，18%样本为分子诊断高危 (图3)。如果这些初筛疑似阳性样本可在复查或确诊召回前 (事实上没有) 通过基因测序进行二级检测，则意味着假阳性率可至少减少43%左右 (取决于临床确诊情况)，与已报道文献有着接近的评价表现。

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图3：突变和样本检出情况 [3]

更为有意义的是，本研究同时对基因测序作为二级检测手段整合入新生儿疾病筛查体系前后的成本/收益比 (C/E) 做了简单的对比分析。结果发现， 按照常规串联质谱筛查流程计算所得的C/E约为1:1.47~4.41，而采用串联质谱筛查+基因测序确认的筛诊一体模式，C/E约为1:2.64~7.92，体现出约80%的卫生经济学成效的提升；除此之外，与常规筛诊流程相比，质谱+测序的筛诊新模式可将筛诊周期从12~25天缩短至8~10天，大大提升了筛诊效率 (图4)。由此可见，采用串联质谱筛查+基因测序确认的新生儿遗传代谢病筛诊新模式更为高效、可靠和经济。

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图4：常规新生儿遗传代谢病 (A) 与串联质谱筛查+基因测序确认 (B) 筛诊流程 [3]

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华大基因推出的新生儿遗传代谢病“筛诊一体”检测服务，可检测包括氨基酸代谢缺陷、有机酸代谢缺陷和脂肪酸代谢缺陷在内的48种遗传代谢病，针对串联质谱初筛疑似阳性的患儿，可提供“血尿同检”的免费复查；针对串联质谱复查仍疑似阳性的患儿，可免费提供基因检测，更快更准地辅助高危患儿的疾病确诊，以实现早筛-早诊-早治。同时基于质谱平台，推出五种溶酶体贮积症的扩展筛查服务以进一步加强新生儿的健康防护，和先天性肾上腺皮质增生症的二级筛查服务来提高筛查阳性预测值。华大基因将继续凭借技术与平台优势，推进新生儿疾病筛查体系建设，助力我国出生缺陷防控事业！

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2020-05-29

参考文献：

[1] Adhikari AN, Gallagher RC, Wang Y, et al. The role of exome sequencing in newborn screening for inborn errors of metabolism. Nat Med, 2020.

[2] Botkin JR, Rothwell E. Whole genome sequencing and newborn screening. Curr Genet Med Rep, 2016, 4(1):1-6.

[3] Qian J, Wang X, Liu J, et al. Applying targeted next generation sequencing to dried blood spot specimens from suspicious cases identified by tandem mass spectrometry-based newborn screening. J Pediatr Endocrinol Metab, 2017,30(9):979-988.

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