杨立峰等揭示生酮饮食和化学药物在治疗胰腺癌中的协同作用

2022年2月11日，来自普林斯顿大学Joshua D. Rabinowitz组（第一作者为杨立峰博士，现任中国科学院营养与健康所研究员）在Med发表了题为Ketogenic diet and chemotherapy combine to disrupt pancreatic cancer metabolism and growth的文章。文章通过活体同位素示踪和生酮饮食干预手段，研究了哺乳动物内酮体代谢和生酮饮食如何改变胰腺肿瘤代谢，并与一线化学药物结合产生协同作用。

在哺乳动物体内，乳酸和β-羟基丁酸通过MCT转运至细胞内，通过脱氢酶转化成丙酮酸和乙酰乙酸，同时可以将NAD转化成NADH。NADH为高能量电子载体。通过13C和2H活体同位素示踪的手段，作者发现机体内乳酸和丙酮酸之间的转换可快速达到平衡，而β-羟基丁酸更多的是被单向转化成乙酰乙酸，从而在线粒体内产生大量高能电子，胰腺肿瘤内亦是如此。

通过生酮饮食增强循环系统的β-羟基丁酸含量，作者与王琳博士合作（现任中国医学科学院&北京协和医学院基础医学研究所研究员）利用13C同位素示踪并结合二维质谱成像技术，绘制了胰腺癌在正常饮食和生酮饮食时的能量代谢图谱，发现生酮饮食可以降低肿瘤的糖酵解、碳水化合物氧化、增加酮体氧化、增强肿瘤内的还原应激(NADH/NAD)。

针对营养干预是否可以减缓肿瘤生长这个科学问题，作者发现生酮饮食自身并不能延长肿瘤小鼠的生存期。然而其与胰腺癌治疗的一线药物（白蛋白-紫杉醇、吉他西滨、顺铂）结合，作者发现肿瘤生长速率明显减缓，小鼠生存期显著增长。通过检测H&E,Ki67,Caspase-3染色发现生酮饮食+化学药物可以降低癌细胞生长速率，增强癌细胞的坏死，而非凋亡。对代谢进一步的研究表明，化学药物也可以增强肿瘤细胞内的还原应激(NADH/NAD)，肿瘤细胞可以产生更多的糖酵解代谢物，ATP，谷胱甘肽从而产生在化学药物作用下存活，而生酮饮食正好可以抵抗由代谢重塑产生的抗性。作者发现生酮饮食可以增强癌细胞内的氧化应激，促进脂肪酸氧化，从而导致细胞死亡。

针对生酮饮食是否可以促进免疫作用，作者通过RNAseq发现生酮饮食可以促进INF-γ,INF-α,IL6通路相关基因表达，然而在免疫缺陷性小鼠上的肿瘤实验表明，生酮饮食和化学药物的协同作用和生酮饮食促进免疫反应相互独立。生酮促进免疫反应的机制有待进一步研究。

原文链接：

https://www.cell.com/med/fulltext/S2666-6340(21)00409-8

制版人：十一

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