一种宠物用西咪替丁片及其制备方法与流程

本发明涉及兽药及兽药生产
技术领域：
：，具体涉及提供一种宠物用西咪替丁片及其制备方法。
背景技术：
：：西咪替丁有显著抑制胃酸分泌的作用，能明显抑制昼夜间胃酸分泌，也能抑制由组胺、分肽胃泌素、胰岛素和食物等刺激引起的胃酸分泌，并使其酸度降低，对因化学刺激引起的腐蚀性胃炎有预防和保护作用，对应激性胃溃疡和上消化道出血也有明显疗效。目前西咪替丁(市售人药)的药物制剂有普通片剂、注射剂、颗粒、口服乳、胶囊、缓释片等等，虽然种类较多，但没有一款适用于宠物。虽然西咪替丁(市售人药)口服乳、咀嚼片中其辅料一般要用到填充剂、润滑剂、崩解剂、黏合剂、矫味剂等等，但其不会用到诱食剂，也并不适用于宠物(参见专利号为ca1287802c的加拿大专利，公开了“pharmaceuticalformulationcontainingcimetidine”、专利号为gb2204489b的英国专利，公开了“palatablecimetidinetablets”)。诱食剂一般指用于改善饲料适口性，增进饲养动物食欲的添加剂。现在诱食剂已成为宠物片剂不可或缺的组成部分，诱食剂的加入可以使起到掩盖药物不良气味及口味的目的(参见申请号为201910019758.2的中国专利，公开了“一种宠物用头孢羟氨苄咀嚼片及其制备方法”)。但单纯加入诱食剂并不能很好的改善西咪替丁这种具有极苦口味药物的味道。此外，越来越多的研究表明辅料本身的毒副作用、辅料与主药的配伍禁忌、辅料中的杂质等等都会对药品的安全性产生影响，因此，选择合适的辅料和工艺，减少宠物用西咪替丁咀嚼片的辅料用量，提高生物利用度和稳定性，对于保证宠物临床用药的安全性有积极意义。西咪替丁咀嚼片(市售人药)虽然有相关发明减少了辅料的种类和用量，但并不适用于宠物(参见申请号为201410735199.2的中国专利，公开了“一种西咪替丁组合物咀嚼片及其制备方法”)。技术实现要素：本发明的目的在于克服上述现有技术中存在的西咪替丁(市售人药)的药物制剂不适用于宠物的缺陷，提供一种宠物用西咪替丁片及其制备方法。本发明的宠物用西咪替丁片仅适用于宠物(参见《中华人民共和国农业农村部公告第56号》西咪替丁片(宠物用))，具有较好的宠物服用的依从性，给药方便；使用本发明产品可以较好的减轻宠物因胃酸分泌过多或慢性胃炎引起的食欲不振或呕吐症状。本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：本发明涉及一种宠物用西咪替丁片；所述宠物用西咪替丁片主要由以下原辅料制成：西咪替丁，薄膜包衣剂，填充剂，诱食剂，粘合剂，崩解剂和润滑剂；按照重量百分数计，各原辅料用量如下：西咪替丁39～49％，薄膜包衣剂1～35％，填充剂30～55％，诱食剂1～10％，粘合剂0.1～2％，崩解剂1％～7％，润滑剂0.1～2.5％。其中，所述薄膜包衣剂包括：羟丙基纤维素、丙烯酸树脂ⅳ号、苯乙烯-乙烯吡啶共聚物和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种。所述填充剂包括：淀粉、蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素的一种或几种。所述诱食剂包括：阿斯巴甜、鸡肉粉、鸡肝粉、牛肉粉、鱼肉粉、奶香粉、甜味素或饲用酵母中的一种或几种。所述粘合剂包括：羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、pvp-k30、预胶化淀粉中的一种或几种。所述崩解剂包括：交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲淀粉钠中的一种或几种。所述润滑剂包括：硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅、微粉硅胶中的一种或几种。作为本发明的一个实施方案，填充剂和诱食剂以质量比为10:1搭配加入在体系中。本发明还提供一种宠物用的西咪替丁片的制备方法，所述方法包括如下步骤：s1、将所述粘合剂加入纯化水中，搅拌均匀，得粘合剂溶液；s2、将西咪替丁、填充剂、诱食剂(内加部分)、崩解剂、润滑剂(内加部分)过40～100目筛后，加入高速混合制机中，搅拌得到混合西咪替丁粉；s3、将所述混合西咪替丁粉加入所述粘合剂溶液，搅拌均匀，使之制成软材；s4、将所述软材，用10～40目筛网在摇摆式制粒机上制粒，立即加入沸腾干燥机中烘干，水分控制在1～7％以内，得干燥颗粒；s5、将薄膜包衣剂加入纯化水中，搅拌均匀后，加入适量诱食剂(外加部分)，待再次搅拌均匀后过40～100目筛，制得包衣液；s6、所述干燥颗粒用12～20目筛网整粒后，与所述包衣液使用包衣喷浆机进行包衣，需要严格控制风机频率、进风温度及喷液量，完毕后烘干颗粒；s7、向烘干后的薄膜衣颗粒中加入润滑剂(外加部分)，高效混合机混合混匀，压片，即得所述宠物用西咪替丁片。其中，步骤s1中，所述粘合剂与纯化水的质量比为1:20～30。步骤s5中，薄膜包衣剂与纯化水的质量比为1:2～4。所述内加部分诱食剂占所述诱食剂总重的10～30％；余下的为外加部分诱食剂。所述内加部分润滑剂占所述润滑剂总重的10～50％；余下的为外加部分润滑剂。此外，制备中，本发明将诱食剂分为两部分进行添加，并对药物颗粒进行了特殊的薄膜包衣处理，这在宠物药片剂的制备技术中并不多见，经过本发明制备方法生产的宠物用西咪替丁具有良好的适口性。与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：(1)通过采用本发明产品中的填充剂和诱食剂的搭配(尤其是质量比为10:1的搭配)，实现了将宠物对食物气味及口味的喜好应用于药品，并结合特殊的颗粒薄膜包衣技术，解决了仅凭添加诱食剂而无法掩盖西咪替丁自身因极苦，导致宠物拒绝采食，从而无法达到治疗效果的问题，并且通过自主设计的宠物服用依从性试验，证实了本发明产品具有较好的宠物服用的依从性，给药方便；(2)通过采用本发明中的配方，有效成分西咪替丁的原料质量比较高，相对减少了填充剂及其他成分的用量，节约成本的同时，保证药品的安全性、有效性；(3)本发明提供的方法制备的宠物用西咪替丁片，含量均匀，性质稳定，制颗粒流动性好，压片过程中，形状及硬度易控制，成型性好，特殊的颗粒薄膜包衣技术，不仅能够遮掩西咪替丁原料药的极苦味道，提高宠物适口性，还能保证片剂的崩解性和溶出度，使其具备良好的稳定性，可以使药物在胃中快速崩解，从而提高药物品质、药物疗效及含量水平。附图说明通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：图1为实施例1的宠物用西咪替丁片与西咪替丁片(市售人药)的宠物服药依从性试验对比示意图；图2为对比例1的宠物用西咪替丁片与西咪替丁片(市售人药)的宠物服药依从性试验对比示意图。具体实施方式下面结合实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干调整和改进。这些都属于本发明的保护范围。实施例1本实施例涉及一种宠物用西咪替丁片及其制备方法，所述宠物用西咪替丁片主要由以下原辅料制成：西咪替丁，薄膜包衣剂，填充剂，诱食剂，粘合剂，崩解剂和润滑剂。按照重量百分数计，各原辅料用量如下：西咪替丁49％，薄膜包衣剂1％，填充剂30％，诱食剂10％，粘合剂0.5％，崩解剂7％，润滑剂2.5％。其中，所述薄膜包衣剂为羟丙基纤维素；所述填充剂为淀粉；所述诱食剂为阿斯巴甜；所述粘合剂为质量比为1:1的羧甲基纤维素钠和羟丙纤维素；所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。本实施例的宠物用的西咪替丁片的制备方法包括如下步骤：步骤1，将本发明中所述粘合剂加入纯化水中，搅拌均匀，即得粘合剂溶液；所述粘合剂与纯化水的质量比为1:20；步骤2，将西咪替丁、填充剂、诱食剂(内加部分)、崩解剂、润滑剂(内加部分)过60目筛后，加入高速混合制机中，搅拌得到混合西咪替丁粉；所述诱食剂(内加部分)占前述诱食剂总重的10％；所述润滑剂(内加部分)占前述润滑剂总重的20％；步骤3，然后加入粘合剂溶液，搅拌均匀，使之制成软材；步骤4，将制好的软材，用20目筛网在摇摆式制粒机上制粒，立即加入沸腾干燥机中烘干，水分控制在1～7％以内。步骤5，将薄膜包衣剂加入适量纯化水中，搅拌均匀后，加入适量诱食剂(外加部分)，待再次搅拌均匀后过60目筛；所述薄膜包衣剂与纯化水的质量比为1:3。步骤6，干燥颗粒用16目筛网整粒后，与用步骤5中制备得到的包衣液使用包衣喷浆机进行包衣；需要严格控制风机频率、进风温度及喷液量(本实施例中控制风机频率20hz；进风温度28℃；雾化压力1.5bar；蠕动泵速度30ml/分钟)，完毕后烘干颗粒。步骤7，向烘干后的薄膜衣颗粒中加入润滑剂(外加部分)，高效混合机混合混匀。步骤8，压片，得到宠物用西咪替丁片。实施例2本实施例涉及一种宠物用西咪替丁片及其制备方法，所述宠物用西咪替丁片主要由以下原辅料制成：西咪替丁，薄膜包衣剂，填充剂，诱食剂，粘合剂，崩解剂和润滑剂。按照重量百分数计，各原辅料用量如下：西咪替丁39％，薄膜包衣剂3.8％，填充剂55％，诱食剂1％，粘合剂0.1％，崩解剂1％，润滑剂0.1。其中，所述薄膜包衣剂为丙烯酸树脂ⅳ号；所述填充剂为质量比为1:2:1的蔗糖、乳糖和葡萄糖；所述诱食剂为鸡肉粉；所述粘合剂为pvp-k30；所述崩解剂为交联聚维酮。本实施例的宠物用的西咪替丁片的制备方法包括如下步骤：步骤1，将本发明中所述粘合剂加入适量的纯化水中，搅拌均匀，即得粘合剂溶液；所述粘合剂与纯化水的质量比为1:30。步骤2，将西咪替丁、填充剂、诱食剂(内加部分)、崩解剂、润滑剂(内加部分)过60目筛后，加入高速混合制机中，搅拌得到混合西咪替丁粉。所述诱食剂(内加部分)占前述诱食剂总重的20％；所述润滑剂(内加部分)占前述润滑剂总重的35％；步骤3，然后加入粘合剂溶液，搅拌均匀，使之制成软材。步骤4，将制好的软材，用20目筛网在摇摆式制粒机上制粒，立即加入沸腾干燥机中烘干，水分控制在1～7％以内。步骤5，将薄膜包衣剂加入适量纯化水中，搅拌均匀后，加入适量诱食剂(外加部分)，待再次搅拌均匀后过60目筛；所述薄膜包衣剂与纯化水的质量比为1:4。步骤6，干燥颗粒用16目筛网整粒后，与用步骤5中制备得到的包衣液使用包衣喷浆机进行包衣，风机频率25hz；进风温度30℃；雾化压力1.7bar；蠕动泵速度20ml/分钟；完毕后烘干颗粒。步骤7，向烘干后的薄膜衣颗粒中加入润滑剂(外加部分)，高效混合机混合混匀。步骤8，压片，得到宠物用西咪替丁片。实施例3本实施例涉及一种宠物用西咪替丁片及其制备方法，所述宠物用西咪替丁片主要由以下原辅料制成：西咪替丁，薄膜包衣剂，填充剂，诱食剂，粘合剂，崩解剂和润滑剂。按照重量百分数计，各原辅料用量如下：西咪替丁40％，薄膜包衣剂20％，填充剂32％，诱食剂2％，粘合剂2％，崩解剂3％，润滑剂1％。其中，所述薄膜包衣剂为质量比为1:1的苯乙烯-乙烯吡啶共聚物和聚乙烯吡咯烷酮；所述填充剂为质量比为2:3的山梨醇和微晶纤维素。所述诱食剂为饲用酵母；所述粘合剂为预胶化淀粉；所述崩解剂为羧甲基淀粉钠。本实施例的宠物用的西咪替丁片的制备方法包括如下步骤：步骤1，将本发明中所述粘合剂加入适量的纯化水中，搅拌均匀，即得粘合剂溶液；所述粘合剂与纯化水的质量比为1:25。步骤2，将西咪替丁、填充剂、诱食剂(内加部分)、崩解剂、润滑剂(内加部分)过60目筛后，加入高速混合制机中，搅拌得到混合西咪替丁粉；所述诱食剂(内加部分)占前述诱食剂总重的30％；所述润滑剂(内加部分)占前述润滑剂总重的50％；步骤3，然后加入粘合剂溶液，搅拌均匀，使之制成软材。步骤4，将制好的软材，用20目筛网在摇摆式制粒机上制粒，立即加入沸腾干燥机中烘干，水分控制在1～7％以内。步骤5，将薄膜包衣剂加入适量纯化水中，搅拌均匀后，加入适量诱食剂(外加部分)，待再次搅拌均匀后过60目筛；所述薄膜包衣剂与纯化水的质量比为1:2.5。步骤6，干燥颗粒用16目筛网整粒后，与用步骤5中制备得到的包衣液使用包衣喷浆机进行包衣，风机频率35hz；进风温度45℃；雾化压力1.8bar；蠕动泵速度40ml/分钟；完毕后烘干颗粒。步骤7，向烘干后的薄膜衣颗粒中加入润滑剂(外加部分)，高效混合机混合混匀。步骤8，压片，得到宠物用西咪替丁片。对比例1本对比例涉及一种宠物用西咪替丁片及其制备方法，所述宠物用西咪替丁片主要由以下原辅料制成：西咪替丁，薄膜包衣剂，填充剂，诱食剂，粘合剂，崩解剂和润滑剂。按照重量百分数计，各原辅料用量如下：西咪替丁49％，填充剂30％，诱食剂11％，粘合剂0.5％，崩解剂7％，润滑剂2.5％。其中，所述填充剂为淀粉；所述诱食剂为阿斯巴甜；所述粘合剂为质量比为1:1的羧甲基纤维素钠和羟丙纤维素；所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。本对比例的宠物用的西咪替丁片的制备方法包括如下步骤：步骤1，将本发明中所述粘合剂加入纯化水中，搅拌均匀，即得粘合剂溶液；所述粘合剂与纯化水的质量比为1:20；步骤2，将西咪替丁、填充剂、诱食剂(内加部分)、崩解剂、润滑剂(内加部分)过60目筛后，加入高速混合制机中，搅拌得到混合西咪替丁粉；所述诱食剂(内加部分)占前述诱食剂总重的10％；所述润滑剂(内加部分)占前述润滑剂总重的20％；步骤3，然后加入粘合剂溶液，搅拌均匀，使之制成软材；步骤4，将制好的软材，用20目筛网在摇摆式制粒机上制粒，立即加入沸腾干燥机中烘干，水分控制在1～7％以内；步骤5，向烘干后的颗粒中加入润滑剂(外加部分)，高效混合机混合混匀；步骤8，压片，得到宠物用西咪替丁片。实施例4、硬度、脆碎度对比试验实施例1-3的产品与西咪替丁片(市售人药)进行硬度、脆碎度试验对比，硬度及脆碎度检测按《中国药典》2015年版二部完成，结果见表1。表1.硬度、脆碎度对比试验样品名称硬度/n脆碎度实施例1的产品84≤0.5％实施例2的产品80≤0.5％实施例3的产品90≤0.5％西咪替丁片(市售人药)83≤0.5％试验结果表明，本发明产品较西咪替丁片(市售人药)在硬度和脆碎度上无显著性差异，符合《中国药典》2010年版药典对片剂的要求。实施例5、溶出度对比试验分别取实施例1-3的产品和西咪替丁片(市售人药)各2片，按照《中华人民共和国农业农村部公告第56号》西咪替丁片(宠物用)中规定的溶出度检查法，照溶出度与释放度测定法(通则0931第一法)，以盐酸溶液(0.9→1000)900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，分别经15分钟，取溶液约10ml,滤过，精密量取续滤液适量，用同一溶出介质稀释制成每lml中约含5～10μg的溶液。照紫外-可见分光光度法(通则0401)，在218nm的波长处测定吸光度，按c10h16n6s的吸收系数(e1％1cm)为774计算每片的溶出量。限度为标示量的75％，应符合规定。试验结果如表2所示。表2.溶出度对比试验样品名称平均溶出度(％)实施例1的产品102.01实施例2的产品99.54％实施例3的产品101.99参比制剂102.5试验结果表明，本发明产品与西咪替丁片(市售人药)在15min时的溶出度无显著性差异，更进一步说明了本发明产品有较好的生物利用度。实施例6、稳定性试验试验设计：分别取实施例1、对比例1的产品6片，2015年版二部原料药与药物稳定性试验指导原则，对本品在高温(60℃)、高湿(≥85％)条件下的稳定性(0天、5天、10天)进行考察，考察项目为性状、含量，试验结果如表3。表3.稳定性试验试验结果表明，本发明实施例1的产品在不同试验条件下，含量检测结果均符合要求，并且性状均未发生明显变化。而对比例1的产品在不同试验条件下，含量检测结果虽符合要求，但外观形状不符合《中华人民共和国农业农村部公告第56号》西咪替丁片(宠物用)中的性状规定。实施例7、宠物服用依从性试验试验设计：该试验设计参照人药临床试验中的依从性试验(从患者服药依从性谈药物疗效[j]，王馨.检验医学与临床.2011，(21)；新药临床试验中受试者的依从性问题[j]，曾婧，陈冠民.中国新药与临床杂志.2003，(22))，并结合宠物机体与味觉的特殊性改良而成，选取上海市闵行区某小区内家犬和流浪犬共22条(其中大部分患有胃肠疾病)，忽略性别与犬种，随机分为试验组和对照组各10条。试验组犬口服本发明实施例1的产品，一日分早、中、晚3次给药，记录每次服药的依从性百分比；对照组犬口服西咪替丁片(市售人药)，一日分早、中、晚3次给药，记录每次服药的依从性百分比。试验结果如图1，图中的本发明产品指的是实施例1的产品。试验结果表明，本发明产品较西咪替丁片(市售人药)在宠物服药依从性方面具有显著优势，随着宠物给药次数的增多，虽然本发明产品的宠物服用依从性呈下降趋势，但仍远远高于西咪替丁片(市售人药)，更进一步说明了本发明产品具备较好的宠物适口性，同时也从侧面说明，本发明产品对宠物的药效高于西咪替丁片(市售人药)。采用对比例1的产品，同上试验进行宠物服用依从性试验，即：试验组犬口服本对比例1产品，一日分早、中、晚3次给药，记录每次服药的依从性百分比；对照组犬口服西咪替丁片(市售人药)，一日分早、中、晚3次给药，记录每次服药的依从性百分比。试验结果如图2。试验结果表明，对比例1中较西咪替丁片(市售人药)在宠物服药依从性方面并不具有显著优势，随着宠物给药次数的增多，对比例1中产品与西咪替丁片(市售人药)宠物服用依从性均呈下降趋势，说明了无包膜技术处理的对比例1中产品部具备较好的宠物适口性，宠物应用依从性并不理想，无法保证良好的药效。综上，本发明涉及的宠物用西咪替丁片，与其他西咪替丁片及宠物用药片，无论从功效还是制备方法上均有所不同，并具有以下优势：(1)本发明的西咪替丁片仅供宠物使用，完全符合《中华人民共和国农业农村部公告第56号》西咪替丁片(宠物用)相关规定，并非适用于西咪替丁片(市售人药)，并且含量规格有所不同；(2)本发明将传统的西咪替丁片进行配方和工艺的改良，颗粒包衣的工序大大减弱了西咪替丁原料药物的苦味，较好地提高了宠物适口性，充分考虑宠物的感受，并通过试验验证本发明对宠物服用依从性好，配合本发明产品在胃中可以快速崩解的特性，进一步保证了治疗效果；(3)本发明的宠物西咪替丁片较西咪替丁片(市售人药)，辅料所用比例少，能为保证宠物达到治疗效果的基础上，较少摄入其他辅料，大大提高了宠物用药的安全性。基于以上优点，使用本发明产品可以较好的减轻宠物因胃酸分泌过多或慢性胃炎引起的食欲不振或呕吐症状。以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。当前第1页12当前第1页12

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