【综述】肠道微生物

文章来源：中华精神科杂志,2019,52(3): 224-227

作者：赵英欣 张旭静 郑毅

摘要孤独症谱系障碍（ASD）患病率不断攀升，且预后差，致残率高，给家庭和社会带来巨大的经济负担，已成为全世界备受关注的疾病之一。目前该病病因尚不明确，治疗主要为教育训练。由于缺乏针对性强的精准治疗方法，治疗效果差强人意。近年来的数项研究证实，与典型发育的对照组（typical development children）相比，ASD患者肠道微生物有改变，存在肠道菌群失调，9%~91%的ASD患儿有胃肠道疾病症状，约半数伴有腹泻或便秘。若干研究证实了益生菌通过改善肠道菌群治疗ASD的疗效，益生菌既可缓解其胃肠道症状，也可改善部分行为问题，我们将就ASD的病因和发病机制以及目前ASD治疗方面的进展进行综述。孤独症谱系障碍（ASD）患病率不断攀升，且预后差，致残率高，给家庭和社会带来巨大的经济负担，引发了人们对ASD有效干预方法的探索。既往有关ASD的研究主要集中在基因、免疫、环境暴露方面[1]，但这对治疗的帮助有限，目前ASD的治疗主要限于教育训练，无法进行针对性地干预。有研究证实，与典型发育（typical development children）的对照组相比，ASD患者肠道微生物有改变，存在肠道菌群失调。胃肠道症状比如腹痛、腹胀、腹泻、便秘是ASD患者常见并发症，9%~91%的ASD患儿有胃肠道疾病症状，约半数伴有腹泻或便秘[2,3]。无菌动物模型研究和益生菌研究进一步证实了菌群改变直接影响人类ASD的行为和神经病理内表型[4,5,6,7]。肠道微生物能够通过肠-脑轴与中枢神经系统相互作用，影响人类的认知和情绪[8]。目前的研究尚未能证明胃肠道症状与ASD的因果关系，但这些发现提示肠-脑轴在ASD病因学中起重要作用。我们就ASD的病因和发病机制及目前ASD治疗方面的进展进行综述。

一、肠道微生物-大脑轴在ASD发病中的可能机制

肠-脑轴是肠与脑之间的一个复杂的、双向的生理通信网络系统，涉及神经发育网络的一部分[9,10,11]，并参与到多种神经精神疾病包括ASD发病中[12]。肠道微生物通过神经内分泌、神经免疫和自主神经系统微生物产生毒素来影响脑功能，越来越多的证据证实肠-脑轴参与了ASD的发病。胃肠道黏膜中有成千上万个神经元，这些神经元组成调节胃肠功能的肠神经系统，因此肠道被称为人的'第二大脑'或'肠脑'，ASD发病的一个潜在因素是其肠道通透性增加，即所谓的'肠漏'。ASD动物模型实验揭示其胃肠屏障存在缺陷，导致毒素和细菌产物进入血流，从而影响脑功能。例如，ASD血清中革兰阴性菌细胞壁的组成成分脂多糖增加，这一变化与其社交行为受损有关。Fiorentino等[13]研究发现，由于ASD个体CLDN-5、CLDN-12、CLDN-3和MMP-9增加，而其肠道紧密链接成分如CLDN-1、OCLN、TRIC减少，导致肠道屏障和血脑屏障受损。与健康对照组相比，ASD患儿肠道通透性增加。此外，ASD无菌动物模型也显示其血脑屏障通透性增加，而细菌产物（如醋酸盐、丙酸盐）可加强血脑屏障的完整性。

Goodwin和他的同事们在1971年报道了ASD个体胃肠功能紊乱患病率偏高，随后的研究再次验证了这个发现，常见报道的胃肠症状有排便习惯改变、慢性腹痛、反流和呕吐[14,15]。如果胃肠症状未予治疗，可能增加ASD患儿行为问题[14,16]，这一发现引起大家重视。

ASD胃肠紊乱可能与肠道微生物改变有关，ASD个体肠道微生物平衡与典型发育个体不同。若干独立研究进一步确认了ASD与一些微生物（包括不同种类的细菌和念珠菌）的过度生长有关[17,18]。研究发现，在菌属水平，ASD组拟杆菌/厚壁杆菌比率显著增高；在基因水平，ASD组萨特菌属相对丰富，而韦永球菌属和链球菌属显著降低[19]。梭菌菌属、萨特菌属、胃球菌属较健康对照组显著增加被反复证实[20]，其中萨特菌属具有调控黏膜代谢和胃肠上皮完整性的作用。ASD患者家族杆菌、双歧杆菌、韦荣球菌增多，而健康儿童肠道菌群以家族普雷沃杆菌为主[21]。ASD患者拟杆菌/厚壁菌属降低，乳酸菌和脱硫弧菌属增多，它们的降低和升高与ASD症状严重程度存在相关性[6]，ASD症状严重程度还与调节肠道菌群的短链脂肪酸（包括醋酸盐、丁酸盐等）有关[2]。经测试发现，ASD患儿粪菌标本中异丙醇浓聚物显著增高，同时得到与之前研究相似的结论，即ASD粪菌代谢物中对甲酚偏高，γ-氨基丁酸浓聚物偏低[22]。Qiao等[23]对32例ASD患儿和27名健康对照者的唾液标本进行微生物比较，发现ASD患儿菌群多样化降低。因此，ASD胃肠失调可能与肠道生态失调有关，肠道生态失调主要表现为以肠道炎症和胃肠功能改变为特点的'肠-脑轴'可见的基因表型破坏[3,24]。

除了肠道微生物失衡和有机组成改变，ASD个体存在肠道通透性增加（即肠漏）。与健康被试者相比，在有胃肠道症状的ASD被试者中，与肠道通透性调节有关的一种叫连蛋白的酶显著增加[25]，类似的研究还发现，由于肠道紧密连接成分减少、密封蛋白增加，ASD肠道屏障和血脑屏障均受损[13]。由于肠道微生物-大脑轴之间存在双向作用，全身代谢物的增加对ASD发病具有重要意义。

肠道微生物受众多环境因素影响，包括饮食和地理区域差别、日常生活中有无宠物的存在等，而饮食是对肠道微生物组成影响最大的环境因素之一，约50%的肠道微生物改变与饮食有关。临床发现，很多ASD儿童存在挑食、富含纤维食物（如水果、蔬菜等）摄入偏少的问题。一项针对4~8岁儿童进行的为期半年的研究证明，日常饮食模式与肠道微生物构成和稳定性有关。通过对比26例ASD患儿和32名健康对照的粪便样本、连续3 d饮食记录发现，ASD患儿饮食的变化影响其微生物构成，而微生物的改变与其胃肠症状有关[26]。

二、以肠道微生物为靶目标的ASD治疗

伴随越来越多的研究证实胃肠健康与ASD的重要关系，有些学者开始着手以微生物为靶目标的ASD治疗方面的研究。有研究显示胃肠失调和肠道微生物改变可使一个具有ASD遗传素质的孩子倾向于表达ASD表型，或者增加ASD行为的严重程度[27]。那么，以恢复正常肠道微生物为目的策略，比如在饮食中添加益生菌，将不仅是ASD胃肠失调的非药物选择，还将成为改善其行为和神经生理异常情况的一个很好的选择。益生菌是通过增加黏蛋白表达、抑制细菌过度生长、刺激黏膜免疫、合成抗氧化物质来稳定黏膜屏障的一种活菌。对于ASD等胃肠生态失调和肠道通透性增加的疾病，益生菌可能代表了一种新的治疗方式。

近几年若干以肠道菌群为调节目标的研究，如益生菌治疗[6]、粪菌移植[20]、特殊饮食[28]等，证实了改善肠道菌群治疗ASD的疗效，以上临床证据确实令人鼓舞。一项个案研究显示，在长期服用益生菌后，ASD患儿的核心症状有所改善[29]。Liu等[30]使用维生素A对64例ASD儿童进行了6个月的随访研究，结果显示维生素A在ASD生物标记物改变中发挥作用。Grimaldi等[31]对30例ASD儿童进行为期6周的益生元干预治疗，结果显示接受排除饮食的儿童腹痛和排便分数显著降低，双歧杆菌属和韦永球菌属降低，而普拉梭菌和拟杆菌属偏高。此外，与不限制饮食的儿童相比，细菌总数和粪便氨基酸有显著相关性。益生菌干预之后，毛螺菌科家族显著增高，粪便和尿代谢也有很多改变，ASD儿童反社交行为改善。修复ASDs患者胃肠功能后，其交往、语言、对视、异常行为有明显改善，推论胃肠功能紊乱可能与ASDs的病理学机制有关[32]。还有研究显示ASD严重程度与胃肠失调严重程度呈强正相关[7]。

三、小结

总体来看，目前世界范围内有关ASD儿童肠道菌群研究较少，ASD肠-脑轴方面的研究尚处于初期阶段，有足够的证据可以证实肠道微生物在ASD发生发展中的重要作用。胃肠症状的严重程度与ASD症状严重程度具有关联性，进一步提示肠与脑之间的相互作用。ASD的胃肠问题可能归因于肠道微生物，肠漏和肠-脑轴提示改变了的代谢产物可进入体循环直接影响神经发育。随着研究数量的增加和研究维度的深入，肠与脑之间的相互作用应该会越来越清晰。

肠道微生物作为人体最大、最直接的外环境，具有易检测性和易修饰性，一旦阐明其导致ASD的机制，将有助于开发以肠道微生物为核心的新疗法，对于ASD的治疗具有重大意义。既往研究提示ASD与胃肠菌群的组成和功能改变有关，但目前尚缺乏某种或哪些菌属对ASD具有生物标记物作用的一致性结论。由于肠道微生物受环境中多种混杂因素的影响，因此给研究者进行研究设计带来很多困扰，未来研究应集中于更大的研究样本，以一一对应的方式分析ASD患儿，以有无胃肠道症状对ASD患儿进行分层，分析肠道微生物、粪便及尿液中细菌的代谢产物含量变化。鉴于肠道微生物可能通过环境进行传播，研究中如能将ASD的同胞纳入一起进行分析，结果将更具科学性、准确性。如能在婴儿出生时即开始进行出生队列研究，那么阳性结果将能确定ASD发病与肠道微生物的因果关系。既往益生菌对ASD患儿干预治疗研究中存在未设置对照组、未按有无胃肠道症状分组等设计方面的缺陷，未来研究可考虑此方面的设计，最终结果将会更加可靠。

近几年的研究证实了益生菌改善肠道菌群治疗ASD的疗效，益生菌既可缓解其胃肠道症状，也可改善部分行为问题，或将成为未来治疗ASD的一种安全、有效的方法。因此，有必要针对ASD肠道平衡的治疗进行进一步探讨。现有研究探索了益生菌在ASD中的应用效果，均显示使用益生菌饮食干预后肠道微生物有改变，但均未做临床结果显著差异评估和识别不良反应的设计，仅两项研究分析了胃肠微生物改变与胃肠症状的关系。多数研究未设置ASD安慰剂对照组，也未分析益生菌对ASD的临床治疗效果。益生菌对ASD人群胃肠和行为改变有益的数据最好建立在设立对照组的临床试验基础之上。

参考文献（略）

相关知识

Gut（IF=31.793）重磅综述|肠道微生物组如何影响宿主健康
饮食+肠道微生物是成就健康的基石
10月，最值得看的30篇肠道健康文献！
揭秘猫狗的微生物世界：肠道微生物群的意义和影响
一文读懂：运动如何影响肠道菌群？
科学网—[转载]揭秘猫狗的微生物世界：肠道微生物群的意义和影响
益生菌、益生元、合生元与犬猫肠道健康的研究进展
揭秘宠物的微生物世界
宠物肠道微生物群与胃肠道疾病的关系分析
【课程预告】8月7日，宠物营养与健康系列网课之《关注微生物，呵护宠物肠道健康》精彩开课~

网址: 【综述】肠道微生物 https://www.mcbbbk.com/newsview160091.html

上一篇: 面对自闭症孩子社交障碍五不行为怎

下一篇: 我和自闭症的故事（一）记忆力